Introduction

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是以遗传易感个体因营养过剩和胰岛素抵抗为特征引起的慢性进展性肝病，涵盖脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化、脂肪性肝硬化的疾病谱，晚期肝纤维化显著增加肝癌风险。全球MASLD的患病率高达37.8%。我国成人患病率约29.6%，逐渐取代病毒性肝炎成为我国首要慢性肝病。目前，因缺乏有效诊断和治疗手段，其临床管理面临严峻挑战。

肠道菌群组成及其代谢产物在MASLD病史中发生的显著变化表明，靶向肠道菌群的治疗策略可能有助于延缓脂肪性肝炎和脂肪性肝纤维化进展。因此，本文基于MASLD发病过程中肠道菌群及其代谢物的影响，阐述了肠道菌群特征作为代谢相关脂肪性肝病的非侵入性标志物的潜在临床应用价值，并探讨了与肠道菌群相关的潜在预防和治疗干预措施，包括益生菌、益生元、合生元、粪便菌群移植和新兴疗法。

图1：MASLD疾病进展

  Results and Discussion

1、肠道菌群与代谢相关脂肪性肝病的关系

随着“肠-肝轴”学说的不断发展，越来越多的证据表明肠道菌群在MASLD的发生发展中扮演着重要角色。MASLD患者肠道中可以存在明显的肠道菌群构成及丰度变化。肠道菌群的构成还与MASLD严重程度相关。由于MASLD的发生还与肥胖、糖尿病、高脂血症、胰岛素抵抗等诸多因素相关。目前多数肠道菌群和MASLD相关性研究不仅受到上述混杂因素的影响，并不能有效阐明两者的因果关系。然而，双样本孟德尔随机化研究方法（MR），可以有效避免观察性研究中的混杂因素、反向因果关系等问题。最近，学者通过MR从多个生物学层面评估肠道菌群与MASLD的因果关系发现，肠杆菌科等可增加MASLD的风险，而瘤胃球菌科UCG-013等可降低MASLD的风险。值得一提的是，该疾病不同阶段还可能伴有不同的肠道菌群组成特征。这些菌群特征有助于检测MASLD的病程进展。比如，Loomba等人构建了菌群预测模型，可用于检测MASLD晚期纤维化。尽管这些研究证实了MASLD进展不同阶段的肠道菌群特征模型的有效性，然而要在临床实验中应用这些模型是具有挑战性的。

2、肠道菌群对代谢相关脂肪性肝病进展的影响机制

肠道和肝脏通过胆道、门静脉和体循环通过紧密的双向联系进行交流。肝脏通过向胆道和体循环中释放胆汁酸和生物活性介质与肠道通讯。在肠道中，肠道菌群代谢产物通过门静脉转移到肝脏。在此过程中，肠道屏障在吸收必需营养物质和防止肠腔内菌群侵入方面起着至关重要的作用。当肠道屏障受损时，肠道菌群及其代谢产物，如病原体相关分子模式、内源性乙醇、短链脂肪酸、胆碱代谢产物等，可通过多种机制影响MASLD肝脏的进展。

图2：肠-肝轴作用机制

2.1 肠道屏障通透性增加加剧代谢相关性脂肪肝的进展

肠道屏障包含多层解剖学和功能结构，从完整的粘液层、肠道上皮屏障、肠道血管屏障到肠道免疫系统，它们共同维持着肠道屏障的完整性。在高脂饮食诱导的小鼠回肠细胞中，Ctfr基因表达减少，粘液合成和分泌受阻，粘液层变薄且密度降低。粘液层变薄和破损是MASLD的早期特征。当肠道屏障受损时，肠道菌群及其代谢产物可通过门静脉转移到肝脏，导致肝脏损伤和炎症发生或肝脏原有疾病恶化。

图3：肠道机械屏障

2.2.1病原体相关分子模式促进代谢相关脂肪性肝病的进展

MASLD早期即有肠道屏障的破坏，使得病原体相关分子模式更容易易位。病原体相关分子模式（PAMP）是病原体中的一些分子结构，包括革兰氏阴性菌相关脂多糖（LPS）等。PAMP可以被肠道固有层和肝脏的免疫细胞上的免疫识别受体（PRR）所识别,从而触发免疫反应。其中，PRR中的TLR起着关键作用。MASLD患者血清的LPS水平明显高于健康个体，其水平与MASLD阶段相关，是加剧MASLD的关键因子。LPS刺激TLR4通过髓样分化因子（MyD88）通路或MyD88非依赖性信号转导所募集，从而激活经典的NF-κB和MAPK信号通路，导致包括TNF-a、IL-6、IL-8和IL-12等促炎细胞因子和干扰素-γ、MCP-1等趋化因子的表达，从而促进炎症。

图4：TLR类型

3、肠道益生菌在代谢相关脂肪性肝病治疗中的应用进展

MASLD的病理生理机制极其复杂，涉及多种尚未完全阐明的致病途径。迄今为止，仅有一款获FDA批准上市的治疗MASH的特效药物Resmetirom投入临床使用。然而，其仅适用于尚未进展为肝硬化的F2和F3期纤维化MASH患者。这也表明MASH治疗药物尚不能满足临床需求。因此，继续寻找新型药物是非常有必要的。目前，调节肠道菌群的构成种类或代谢产物，包括抗生素、益生菌、益生元、合生元和肠道菌群移植来治疗MASLD，已经受到广泛关注。工程菌和噬菌体疗法是新兴的治疗策略，正处于起始阶段，有望用以治疗MASLD。

Conclusion

根据MASLD的流行病学趋势，以靶向肠道菌群为中心制定MASLD科学分型分期管理的防治方案是非常有必要的。因为MASLD是一种异质性疾病，其表型由多个因素相互作用的结果。在治疗前，根据MASLD的严重程度将患者分为高风险或低风险类别，进行疾病分层管理，有助于辨别哪些患者在靶向肠道菌群治疗中取得良好的疗效。此外，目前研究患者肠道菌群或肠道菌群代谢物浓度的标准方法来自粪便样本，这限制了对整个胃肠道菌群及其代谢产物的研究。尽管领域内存在许多挑战，但通过准确研究靶向肠道菌群导致MASLD发病的机制，有助于突破目前基于“肠-肝轴”理念治疗MASLD的局限性，造福众多MASLD患者。

作者简介

第一作者简介

  吴华英，女，中共党员，硕士研究生在读，北京大学深圳医院超声专硕在读，主要研究方向为肠道菌群，发表SCI论文1篇，累计影响因子12.2分。

通讯作者

杨琪，医学博士，全军优博，北京大学深圳医院超声影像科主治医师，汕头大学医学院硕士研究生导师，深圳市卫生健康委特聘人才，中华医学会超声医学分会“超新星人才”，北京大学深圳医院“未来医师科学家”，中国研究型医院学会肿瘤介入专业委员会青年委员，中国医药教育协会中医药慢病防治与教育工作委员会委员，中国老年保健协会消化系统诊疗技术创新与康复分会委员。目前主持国自然青年基金、深圳市科创委面上项目及中华会国际医学交流基金项目3项，参与国自然重点专项、国自然面上项目、省自然面上项目等多项课题；以第一作者或通讯作者身份发表 SCI论文13篇，其他论文20余篇；参与编著1部；获国家发明专利3项；获软科学优秀成果三等奖2项。

青年编委作者

于斐，博士，北京大学博士后，深圳大学第一附属医院（深圳市第二人民医院）脊柱外科主治医师，汕头大学医学院及安徽医科大学硕士生导师，深圳市卫生健康菁英人才，中国老年学和老年医学学会骨质疏松和骨内科分会委员，中国医疗保健国际交流促进会骨质疏松病学分会委员，中国民族医药学会外科学分会理事，中国医药教育协会中医药慢病防治与教育工作委员会委员，中国中医药信息学会中西医外科智能诊疗分会理事。主持国自然青年项目、广东省基础与应用基础研究基金项目、白求恩公益基金会项目、广东省医学科研基金项目等8项课题，累计获得资助189万元；以第一作者/通讯作者发表学术论文70余篇；申请发明专利11项；担任多个英文杂志和国内核心期刊的客座编委和青年编委；获得山东省软科学优秀成果三等奖2次、滨州市自然科学优秀学术成果奖二等奖1次。

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