中国科学院微生物研究所冯婕研究员团队的文章“Leveraging collateral sensitivity to counteract the evolution of bacteriophage resistance in bacteria”已在mLife正式上线。该研究团队对一组不产生抗性的噬菌体鸡尾酒进行深入研究，发现其不产生抗性的机制是由于受体间具有双层的交互敏感：第一层为荚膜多糖与脂多糖之间的物理遮挡作用；第二层是O1到O2的抗原血清型转变，这种血清型转换导致了原本可结合O1抗原受体的噬菌体丧失结合能力，但增加了可结合O2抗原受体噬菌体的敏感性，从而显著限制了噬菌体抗性的进化。进一步的动物感染模型实验显示，该噬菌体组合可清除耐药菌，消除感染。这为开发基于交互敏感机制噬菌体鸡尾酒的配制及消除噬菌体抗性提供了新视角和实验依据。

碳青霉烯耐药的高毒力肺炎克雷伯菌（CR-hvKp）对多种抗生素耐药，可在医院和社区迅速传播，增加感染爆发风险，对公共卫生构成威胁。鉴于此，亟需开发新的治疗方案。噬菌体疗法因其独特的杀菌机制、高度特异性及进化适应性等优势，被视为应对耐药菌感染最具前景的替代策略之一。

通过抗性进化实验发现（图1），噬菌体鸡尾酒抗性机制源于细菌表面受体的动态变化。当Kp067菌株对噬菌体ΦRCIP0041产生抗性（wcaJ基因插入）时，其对噬菌体ΦRCIP0002和ΦRCIP0070的敏感性增加；随后获得的噬菌体ΦRCIP0002抗性株（gmhB插入）仍保持对噬菌体ΦRCIP0070的敏感；而最终获得的噬菌体ΦRCIP0070抗性株（wbbY插入）却恢复了对噬菌体ΦRCIP0002的敏感性。这种“交互敏感”现象与IS5转座子依次插入wcaJ（CPS合成）、gmhB（LPS核心合成）和wbbY（O1抗原合成）基因直接相关，揭示了细菌通过修饰不同表面受体（CPS、LPS核心和O1抗原）来应对噬菌体压力时产生的固有防御漏洞。

图1 Kp067在噬菌体压力下的抗性进化。（A）噬菌体抗性进化路径；（B）抗性进化产生的突变株的遗传变化。

为进一步评估噬菌体鸡尾酒对Kp067引起感染的治疗潜力，该团队构建了CR-hvKp的急性感染模型，实验发现Kp067导致感染组小鼠的死亡率高达67%，而噬菌体鸡尾酒使小鼠存活率达到100%，小鼠的体重百分比仅出现微小变化。以上结果表明，噬菌体鸡尾酒可显著减轻CR-hvKp对小鼠的感染（图2）。

图2 交互敏感噬菌体鸡尾酒清除小鼠体内的Kp067。（A）小鼠的存活率；（B）在噬菌体处理后小鼠粪便的菌载量；（C）小鼠体重变化。

该研究解析了噬菌体交互敏感的分子机制，系统地揭示了肺炎克雷伯菌表面主要受体与噬菌体的作用机制，为抑制噬菌体抗性提供了新视角，并利用具有交互敏感的噬菌体组合进行了动物消除感染的研究，获得了良好的效果，显示了临床治疗应用潜力。今后，可充分挖掘噬菌体的交互敏感特性，开发高效的噬菌体鸡尾酒，以应对多重耐药细菌感染的挑战。

引用本论文：Mu Y, Song Y, Tian X, Ding Z, Yao S, Li Y, et al. Leveraging collateral sensitivity to counteract the evolution of bacteriophage resistance in bacteria. mLife. 2025.

原文链接：

https://doi.org/10.1002/mlf2.70003

第一作者

穆永其  博士研究生

作者单位：中国科学院微生物研究所

作者简介：主要研究方向为噬菌体抗性机制及改造策略研究。

第一作者

宋宇琴  助理研究员

作者单位：中国科学院微生物研究所

作者简介：主要研究方向为噬菌体抗性机制及改造策略研究。

通讯作者

冯婕  研究员

作者单位：中国科学院微生物研究所

作者简介：博士，主要研究方向为病原细菌多重耐药机制及噬菌体防治策略研究。

通讯作者

张刚  副研究员

作者单位：中国科学院微生物研究所

作者简介：博士，主要研究方向为病原细菌耐药机制以及基于噬菌体改造的耐药性防治研究。

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