上海科技大学生命科学与技术学院刘冀珑教授团队的文章 “Filamentation and inhibition of prokaryotic CTP synthase with ligands”已在mLife网站正式上线，该研究详细解析了大肠杆菌胞苷三磷酸合成酶（CTP synthase，简称CTPS）的结构，并揭示了其与多种配体的相互作用及其抑制机制。该研究不仅为理解CTPS在生物体内的调控提供了新的视角，也为开发针对细菌病原体的新型治疗策略奠定了基础。
CTPS在生物体内扮演着至关重要的角色，它负责催化胞苷三磷酸（Cytidine triphosphate， 简称CTP）的合成，而CTP是RNA和DNA合成的关键前体分子。CTPS能够直接识别并与所有四种核苷三磷酸（ATP、UTP、CTP和GTP）结合，并在体内形成细胞蛇（cytoophidia）和在体外形成代谢纤维，这些结构的形成和调控在不同尺度层面上进行。
该研究团队利用冷冻电子显微镜解析了大肠杆菌CTPS（ecCTPS）与CTP、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Reduced Nicotinamide Adenine Dinucleotide，简称NADH）以及共价抑制剂6-Diazo-5-oxo-L-norleucine（DON）形成的复合物结构，分辨率达到了2.9埃（图1）。
图1 细菌胞苷三磷酸合酶代谢纤维的组装和结构
通过构建基于代谢纤维形成界面差异的系统发育树，该团队发现了螺旋12对于CTPS代谢纤维形成的重要性，并设计了一种变体来验证他们的假设，从而揭示了螺旋12在CTPS代谢纤维化中的关键角色，并为CTPS代谢纤维形成提供了进化视角。在DON结合后，ecCTPS内部形成了一个溶剂可及的氨气隧道，通过比较结构分析揭示了ecCTPS与真核生物CTPS在CTP结合方式上的显著差异。结合生化分析和结构分析，该团队确定了CTP与NADH或腺嘌呤对ecCTPS的协同抑制效应。
该研究不仅丰富了对CTPS多样性调控机制的理解，而且为设计针对细菌CTPS的特异性抑制剂提供了科学基础。该研究结果具有潜在的临床应用价值，有助于开发针对细菌感染和病毒感染的新药物。
引用本论文：Guo C, Wang Z, Liu J‐L. Filamentation and inhibition of prokaryotic CTP synthase with ligands. mLife. 2024.
原文链接：
https://doi.org/10.1002/mlf2.12119
第一作者
郭陈君 博士生
作者单位：上海科技大学
作者简介：
2016-2020 上海科技大学 本科
2020-现在 上海科技大学 博士研究生
第一作者
汪紫璇 本科生
作者单位：上海科技大学
作者简介：
2020-2024 上海科技大学 本科
通讯作者
刘冀珑 教授/研究员
作者单位：上海科技大学
作者简介：
2000/07—2002/12，美国康乃狄格大学，博士后
2003/01—2007/08，美国卡内基研究所，博士后
2007/08—2012/01，英国牛津大学，MRC Programme Leader（TENURE-TRACK）
2012/01—2016/05，英国牛津大学，MRC Programme Leader（TENURED）
2016/06—至今，上海科技大学生命科学与技术学院，教授（TENURED）
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