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论文DOI链接：
https://doi.org/10.1007/s43657-024-00174-w
论文引用格式：
Xu, Y., Jiang, Z., Wang, Y. et al. Causal Assessment of Phenotypic Risk Factors with Keratinocyte Carcinoma. Phenomics (2025). https://doi.org/10.1007/s43657-024-00174-w
研究背景
基底细胞癌（Basal cell carcinoma, BCC）与皮肤鳞状细胞癌（Cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC）统称为角质形成细胞来源的皮肤肿瘤（Keratinocyte carcinoma, KC），也可称为非黑色素瘤皮肤肿瘤。作为北美地区发病率最高的恶性肿瘤，KC每年导致约4,000-8,700例死亡，并造成高达48亿美元的医疗支出。流行病学研究显示，超过95%的皮肤肿瘤病例归因于可干预的风险因素，特别是生活方式相关危险暴露。因此，明确KC的潜在风险因素对疾病预防和医疗资源优化配置具有重要意义。
在肿瘤流行病学中，生活方式是重要的研究维度。据估计，30%-50%的恶性肿瘤可通过生活方式干预实现一级预防。现有证据表明，过量咖啡因摄入、酒精滥用及吸烟等行为与肿瘤发生风险呈正相关。此外，社会经济情况（Socioeconomic position, SEP）作为潜在风险因素也受到越来越多的关注，如：童年期SEP对胃癌风险存在显著影响，而全生命周期SEP则通过吸烟累积暴露间接影响肺癌的发生。在皮肤肿瘤的研究领域，光损伤机制是另一重要方向。BCC的发病与间歇性强烈日光暴露相关，而cSCC风险主要来源于紫外线辐射的累积暴露量。但需要强调的是，目前尚缺乏光损伤状态与KC发生之间的因果关联证据。
本研究采用孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）方法，通过遗传变异作为工具变量推断暴露因素与结局的因果关联。该方法通过模拟胚胎形成期的等位基因随机分配，可有效控制环境混杂因素并避免反向因果偏倚。基于欧洲人群大规模全基因组关联研究（Genome-wide association studies, GWAS）数据，我们系统探讨了生活方式、社会经济状态及光损伤状态（暴露因素）与KC（结局）的因果关系。
研究结果
该研究的主要方法与纳入的暴露因素如下图1所示
图1. 本研究流程图与纳入的暴露因素条目
我们的分析并未显示出明显证据支持咖啡和酒精摄入、吸烟状况、教育水平、收入状况和职业测量与KC之间存在遗传易感性的关联（图2）。在BCC中，清除异常值后的所有MR分析中显示出强有力的证据表明皮肤易晒黑能够起到保护因子的作用（IVW OR = 0.718, 95% CI 0.654-0.788, p < 0.001）。对于面部老化，IVW 方法显示出遗传预测的面部老化对BCC风险没有影响（IVW OR = 0.646, 95% CI 0.340-1.225, p = 0.18）。结果还显示皮肤易晒黑与cSCC的风险降低相关（IVW OR = 0.601, 95% CI 0.516-0.701, p < 0.001）。面部老化与 cSCC 风险之间没有因果关联（IVW OR = 0.836, 95% CI 0.275-2.541, p = 0.752）。为了保证可靠性，我们使用随机效应和固定效应模型进行了补充和敏感性分析。
图2. 不同暴露与基底细胞癌及皮肤鳞状细胞癌关联的森林图
讨论
紫外线辐射是导致KC发生的重要环境因素。紫外线导致角质形成细胞中出现一种特征性的 DNA 突变，被称为“signature 7”，该突变诱导了KC的发生，但黑色素能够保护角质形成细胞免受这一过程的伤害。晒黑这一过程即黑色素沉淀在紫外线暴露后的表皮，旨在避免DNA光损伤的发生。因此，易晒黑的个体与更高水平的表皮黑色素相关，这可能是一种对抗紫外线辐射导致KC发生的关键性遗传保护因子。我们的结果与先前的观察性研究一致，2020年Yang Wu等人[1]开展了一项回顾性研究，在炎症性肠道疾病患者中发现，皮肤不易晒黑的患者与其他皮肤类型相比，更容易患 KC（OR 6.9；95% CI 2.9-16.0）。众所周知，肤色较浅的人比肤色较深的人更容易晒伤而非晒黑；与非西班牙裔白人相比，有色人种的 KC 发病率要低得多。然而，应强调的是，我们的研究结果并不支持通过过度阳光暴露导致的皮肤晒黑能够预防KC。总的来说，我们发易晒黑与较低的KC风险间存在因果关系，不易晒黑的个体可能需要更加注重日常活动中的防晒，以减少KC的潜在风险。
在生活方式方面，我们选择了咖啡摄入量、饮酒和吸烟行为与KC进行分析。然而，这些因素与KC之间没有显著的因果关联，这与以往的观察研究结果并不完全一致。Nikos Papadimitriou等人[2]进行了一项综述研究，并指出咖啡摄入量与基底细胞癌的风险呈负相关。一项系统性回顾研究涵盖了91942例BCC和3299例cSCC病例，发现饮酒与BCC和cSCC的风险密切相关，且呈剂量依赖关系。然而，一项最新的回顾研究报告称，饮酒与BCC的风险没有显著关联。Po-Chien Wu等人[3]在一项荟萃分析中指出，吸烟时间更长的吸烟者患BCC的风险明显降低，低于不吸烟者的风险。我们认为这些结果部分可以通过检测偏倚来解释，即相较于吸烟者，非吸烟者可能更关注健康，因此更频繁地就医接受皮肤检查，从而导致BCC的发病率更高。目前尚未观察到吸烟与cSCC之间的显著关联。基于我们在这篇文章中展示的结果，先前研究中提出的生活方式改变与KC之间的显著关联可能是间接建立的。
在先前的观察性研究中，SEP和KC之间的关系也被广泛探讨。S van Hattem等人[4]对27027例原发性BCC病例进行了调查，发现高SEP与男性BCC发病率的上升有关。在这项研究中，高SEP基于社区层面、收入和房屋价值进行评估。Bruna S Ragaini等人[5]还提出，生活在具有较高区域级别社会经济优势的地区的人患BCC的概率更高。这种相关性的可能解释包括间歇性紫外线暴露的风险更高、健康意识更好以及高SEP人群更倾向于寻求健康行为。然而，SEP与cSCC之间的关联尚未被报道。在我们的研究中，教育水平、家庭收入和职业被视为评估SEP的指标，并未观察到SEP与KC之间的显著因果关联。
参考文献
[1] Wu Y, Ghaly S, Kerr S et al (2020) Level of UV Exposure, Skin Type, and Age Are More Important than Thiopurine Use for Keratinocyte Carcinoma Development in IBD Patients. Dig Dis Sci 65(4):1172-1179. https://doi.org/10.1007/s10620-019-05818-w
[2] Papadimitriou N, Markozannes G, Kanellopoulou A, Critselis E, Alhardan S, Karafousia V, Kasimis JC, Katsaraki C, Papadopoulou A, Zografou M, Lopez DS, Chan DSM, Kyrgiou M, Ntzani E, Cross AJ, Marrone MT, Platz EA, Gunter MJ, Tsilidis KK (2021) An umbrella review of the evidence associating diet and cancer risk at 11 anatomical sites. Nat Commun 12(1):4579. https://doi.org/10.1038/s41467-021-24861-8
[3] Wu PC, Huang IH, Liu CW, Huang YC (2022) Smoking and the risk of basal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Int J Dermatol 61(1):e33-e37. https://doi.org/10.1111/ijd.15607
[4] van Hattem S, Aarts MJ, Louwman WJ, Neumann HA, Coebergh JW, Looman CW, Nijsten T, de Vries E (2009) Increase in basal cell carcinoma incidence steepest in individuals with high socioeconomic status: results of a cancer registry study in The Netherlands. Br J Dermatol 161(4):840-845. https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.2009.09222.x
[5] Ragaini BS, Blizzard L, Baade P, Venn A (2023) Keratinocyte carcinomas, area-level socioeconomic status and geographic remoteness in Tasmania: cross-sectional associations and temporal trends. Aust N Z J Public Health 47(4):100067. https://doi.org/10.1016/j.anzjph.2023.100067
Abstract
Previous observational and genomic-wide association studies (GWAS) suggested the association between several phenotypic factors and keratinocyte carcinoma, including lifestyle and dietary, photodamage-related conditions and socioeconomic status. The causal effect of these phenotypic factors in keratinocytes carcinoma etiology remains unclear. In this study, we utilized two-sample mendelian randomization analysis from multiple large-scale GWAS datasets of keratinocytes carcinoma including more than 300000 patients. Genetic instrumental variables (IVs) were constructed by identifying single nucleotide polymorphisms (SNPs) that associate with corresponding factors. The inverse variance weighted (IVW) method and four robust MR approaches, including weighted median estimator, MR-Egger regression, simple mode and weighted mode were implemented for causal inferences and assess the sensitivity across findings. In this analysis, ease of skin tanning was identified as casual protective factor of keratinocyte carcinoma (Basal cell carcinoma: IVW OR=0.718, 95% CI 0.654-0.788, p<0.001; Cutaneous squamous cell carcinoma: IVW OR=0.601, 95% CI 0.516-0.701, p<0.001). Other phenotypic factors, such as coffee intake, alcohol consumption, smoking and socioeconomic status, indicated insignificant effects on keratinocyte carcinoma risk in the analysis, and therefore, our study does not support their roles in modifying keratinocytes carcinoma risks. Our extensive analysis provides strong evidence of the causative protective effect of ease of skin tanning in keratinocyte carcinoma. The findings suggest that individuals who are less prone to tanning may need to pay greater attention to sun protection in their daily activities to reduce the potential risk of keratinocyte cancers.
作者简介
通讯作者
赵爽，医学博士，中南大学湘雅医院皮肤科副主任医师、研究员、教授、博士研究生导师。入选国家高层次青年人才项目，湖湘青年英才。现任中华医学会皮肤性病学分会瘢痕疙瘩与增生性瘢痕研究协作组首席科学家，湖南省医学会皮肤性病学专业委员会皮肤外科学组组长，中华医学会皮肤性病学分会皮肤外科学组委员。临床方向为皮肤肿瘤与皮肤外科治疗，科研方向为皮肤病医工交叉与智能诊疗研究。近五年以通讯作者/第一作者身份在Science Advances、Advanced Science、Innovation、Nano Letters、JAAD等期刊发表论文66篇。
第一作者
徐彦韬，中南大学湘雅医学院 2017级临床医学(八年制)专业学生，以第一作者身份发表 SCI论文7篇。在读期间获得“研究生国家奖学金”，“联邦企业奖学金”等荣誉。研究兴趣主要利用单细胞转录组，空间转录组及蛋白组等多组学技术探究复杂皮肤疾病的发生发展及分子机制研究。
蒋梓汐，中南大学湘雅医学院2017级临床医学（八年制）专业学生，以第一作者身份发表SCI论文7篇，曾获“国家奖学金”、“中南大学优秀学生”等荣誉。
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