近日，《表型组学（英文）》(Phenomics)在线发表了中山大学公共卫生学院（深圳）蒋国治团队和华中科技大学同济医学院附属武汉市金银潭医院柏涛团队题为“Insights into Causal Associations of Lipid Traits and Lipid-modifying Drug Targets with Uric Acid and Risk of Gout”的研究论文。
该研究采用双样本孟德尔随机化方法，系统性评估了血脂特征和调脂药物靶点对血清尿酸水平和痛风风险的影响，揭示了血脂水平以及通过药物靶点调节的血脂水平与尿酸水平和痛风发病风险之间的因果关联，从遗传角度为高尿酸血症和痛风的预防和干预策略提供了新的见解。
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论文DOI链接：
https://doi.org/10.1007/s43657-024-00212-7
论文引用格式：
Zou, C., Yang, B., Zhang, J. et al. Insights into Causal Associations of Lipid Traits and Lipid-modifying Drug Targets with Uric Acid and Risk of Gout. Phenomics (2025). https://doi.org/10.1007/s43657-024-00212-7
研究背景
痛风是一种由尿酸结晶沉积在关节结构中而引起的炎症性疾病，受累关节会出现不同程度的疼痛、肿胀和发红，严重时可导致患者功能障碍和生活质量显著下降。近年来，痛风的全球患病率呈稳步上升趋势，已成为主要的公共卫生问题之一。因此，明确痛风的可改变危险因素对于制定更有效的预防和干预策略至关重要。近年来的研究表明，血脂有可能在尿酸代谢和痛风发病机制中发挥重要作用。此外，调脂药物对尿酸水平和痛风风险的具体影响尚未明确。传统的观察性研究常因混杂因素和反向因果关系的干扰，难以建立明确的因果关联。因此，在该研究中，作者采用两样本孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）的设计方法，探究了脂质特征和调脂药物靶点对尿酸水平和痛风风险的因果关联。
研究方法
研究团队基于两样本孟德尔随机化设计，利用公开的全基因组关联研究（Genome-wide association study，GWAS）数据，探究了血脂特征（高密度脂蛋白胆固醇 [High-density lipoprotein cholesterol, HDL-C]、低密度脂蛋白胆固醇[Low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C]和甘油三酯 [Triglyceride, TG]）和调脂药物靶点（PCSK9、HMGCR、NPC1L1、CETP、APOB、LDLR、LPL、ANGPTL3、APOC3）对尿酸水平和痛风风险的影响。研究还结合表达数量性状位点（Expression quantitative trait loci, eQTL）数据，进一步探讨了药物靶点基因水平与尿酸水平和痛风风险之间的因果关联。
研究结果
MR分析显示，遗传预测的HDL-C水平和较低的尿酸水平显著相关（图1a；β [95% CI]: -0.11 [-0.18, -0.04], p=0.001），而TG水平的升高与较高的尿酸水平存在因果关联（β [95% CI]: 0.18 [0.09, 0.27], p<0.001）。当以痛风为结局时，遗传预测的TG水平与痛风风险升高显著相关（图1b；OR [95% CI]: 1.54 [1.25, 1.91], p<0.001），而HDL-C水平的升高与降低的痛风风险存在因果关联（OR [95% CI]: 0.83 [0.71, 0.97], p=0.017）。
图1 遗传预测的血脂特征与尿酸水平(a)和痛风风险(b)的关联
药物靶点MR分析显示，遗传模拟的ABCG5/G8增强剂和LPL激动剂与较低的尿酸水平显著相关（图2；对于ABGC5/G8增强剂，β [95% CI]: -0.12 [-0.19, -0.04], p=0.002；对于LPL激动剂，β [95% CI]: -0.13 [-0.16, -0.10], p<0.001）。以痛风作为结局时，遗传模拟的LPL激动剂和APOC3抑制剂与痛风风险降低显著相关（图3；对于LPL激动剂，OR [95% CI]: 0.84 [0.76, 0.93], p=0.001；对于APOC3抑制剂，OR [95% CI]: 0.83 [0.76, 0.92], p<0.001）。研究还结合eQTL数据，发现LPL基因的表达水平与较低的尿酸水平显著相关（β [95% CI]: -0.03 [-0.04, -0.01], p=0.002）。并且，研究还利用来自UK Biobank的GWAS数据和多种敏感性分析方法，增强了研究结果的稳健性。
图2 遗传模拟的调脂药物靶点与尿酸水平之间的关联
图3 遗传模拟的调脂药物靶点与痛风风险之间的关联
研究结论
该研究表明，TG是高尿酸水平和痛风的因果危险因素，而LPL激动剂能够通过降低TG水平来有效降低尿酸水平和痛风风险。这一发现能够为开发新型降尿酸和痛风预防药物提供重要的遗传学依据。未来，LPL靶向疗法或将成为高尿酸血症和痛风治疗的新方向。
中山大学公共卫生学院（深圳）蒋国治副教授和华中科技大学同济医学院附属武汉市金银潭医院柏涛副主任医师为共同通讯作者，2021级硕士研究生邹琛峰为第一作者。该项目获得了广东基础与应用基础研究基金和深圳市科技计划等的资助。
Abstract
Emerging lipid-modifying agents show potential but lack evidence for the management of uric acid and gout. We aimed to explore the causal effects of lipid traits, lipid-modifying drugs on uric acid levels and risk of gout. Two-sample MR analyses were performed to investigate the associations of genetically predicted lipid traits (LDL-C, HDL-C, and TG) and lipid-modifying drug targets (PCSK9, HMGCR, NPC1L1, CETP, ABCG5/G8, APOB, LDLR, LPL, ANGPTL3, and APOC3) with uric acid levels and gout risk. Validation analyses were performed using the independent cohort of the UK Biobank. Summary-data-based MR was further conducted to estimate the associations of the expression of drug target genes with the outcomes. Genetically predicted lower HDL-C and higher TG were significantly associated with elevated uric acid levels (β [95% CI]: -0.11 [-0.18, -0.04], p=0.001 for HDL-C; 0.18 [0.09, 0.27], p<0.001 for TG) and increased risk of gout (OR [95% CI]: 0.83 [0.71, 0.97], p=0.017 for HDL-C; 1.54 [1.25, 1.91], p<0.001 for TG). Notably, LPL activation among lipid-modifying drug targets demonstrated significant associations with both reduced uric acid levels (β [95% CI]: -0.13 [-0.16, -0.10], p<0.001) and decreased risk of gout (OR [95% CI]: 0.84 [0.76, 0.93], p=0.001). These findings were corroborated in the UK Biobank dataset. Furthermore, the expression of LPL was significantly associated with lower uric acid levels (β [95% CI]: -0.03 [-0.04, -0.01], p=0.002). Our results suggest that LPL activation, which reduces TG levels, holds promise as a candidate drug for the treatment and prevention of hyperuricemia and gout.
通讯作者
蒋国治，中山大学公共卫生学院（深圳）副教授，深圳市海外高层次人才，中山大学“百人计划”引进人才。近年来，以第一或通讯作者（含共同）在Kidney International、PLoS Medicine、Diabetes等期刊发表SCI论文20余篇，并以共同作者在Nature、Nature Genetics等发表论文30余篇；主要研究方向为糖尿病及其并发症（肾脏病、心血管疾病）流行病学与生物信息学，致力于利用统计、机器学习算法，整合临床与多组学数据，识别疾病危险因子，构建预测预警模型。
第一作者
邹琛峰，中山大学公共卫生学院（深圳）流行病与卫生统计学硕士研究生，主要从事慢性病遗传流行病学研究，发表SCI论文8篇，其中第一作者3篇。
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