糖尿病肾病（DKD）是糖尿病最常见、最严重的微血管并发症之一，也是终末期肾病（ESRD）的重要原因。现有研究已认识到“肠–肾轴”参与DKD进展，但过去的关注点主要集中在肠道菌群失衡及尿毒素等微生物代谢产物。一个更直接的问题仍缺乏答案：在DKD状态下，肠道中的活菌能否跨越受损肠屏障到达肾脏，并进一步加重肾损伤？如果可以，能否通过精准清除这类致病菌实现干预？
近日，中国科学院微生物研究所刘宏伟研究团队在hLife上发表了题为 "Targeted bacteriophage therapy alleviates enteroaggregative Escherichia coli-associated renal injury in diabetic kidney disease" 研究论文（图1）。
图1 论文标题及作者信息
DKD患者肠道中致病菌显著扩增
研究首先分析了20例DKD患者和20例年龄、性别匹配的健康对照的粪便菌群，结合培养组学进行验证。结果显示，DKD患者肠道中Escherichia-Shigella显著富集，其相对丰度由健康对照的1.29%升至11.40%，接近9倍，且与疾病程度密切相关（图2A-2B）。这一变化还在包含223例终末期肾病患者和69例健康对照的公共队列中得到支持（图2C-2D）。培养结果进一步显示，20例DKD患者中有11例可高频分离到E. coli（图2E）。上述结果提示，DKD伴随以E. coli/Escherichia-Shigella扩增为特征的致病菌失衡。
图2 DKD患者肠道菌群失衡及E. coli/Escherichia-Shigella富集
从“菌群失衡”到“活菌跨器官转位”
随后，研究在db/db小鼠中发现肠屏障完整性明显受损（图3A-3B），并在肾组织中检测和分离到活的肠聚集性大肠杆菌（enteroaggregative Escherichia coli, EAEC）（图3C）。全长16S rRNA测序显示，E. coli占db/db小鼠肾脏细菌群落的64.26%（图3D）；在独立的终末期肾病肾活检样本中，10例中有8例检测到E. coli FISH信号（图3E）。更关键的是，GFP标记EAEC经口灌胃后，可在db/db小鼠结肠和肾脏中被追踪并重新分离（图3F），直接支持了“受损肠屏障—活菌跨越—肾脏定植”的肠–肾易位路径。
图3 db/db小鼠肠屏障受损促进EAEC肠–肾易位
EAEC是DKD背景下的“疾病加重型”致病共生菌
这种肾脏定植并非单纯伴随现象。口服小鼠来源EAEC可进一步增加db/db小鼠肾脏细菌负荷，加重间质纤维化和炎症；而在非糖尿病BKS小鼠中并未出现类似的肾损伤(图4A-4C）。来自DKD患者的代表性EAEC分离株同样能够易位至肾脏并加重肾损伤（图4D-4F）。这些结果支持EAEC是DKD背景下的“疾病加重型”致病共生菌。
图4 EAEC增加肾脏细菌负荷并加重肾炎症和纤维化
用噬菌体“精准拆弹”：EAWsc9靶向EAEC并改善肾损伤
在此基础上，研究分离获得EAEC特异性裂解性噬菌体EAWsc9。该噬菌体在低感染复数下即可有效抑制EAEC生长，基因组中未检测到已知毒力基因或抗菌药物耐药基因，并具有较好的pH和温度稳定性（图5A-5F）。在db/db小鼠中，连续3周口服EAWsc9可靶向内源性EAEC扩增和自发性肠–肾易位，显著降低肾脏EAEC负荷，减轻肾间质纤维化、巨噬细胞浸润和系统性炎症（图5G-5J）。
图5 EAWsc9靶向内源性EAEC并缓解db/db小鼠感染相关肾损伤
总结和展望
这项工作将“肠–肾轴”的内涵从菌群组成变化和微生物代谢物进一步延伸到活菌跨器官易位与肾脏定植，并提出了针对特定致病共生菌的精准噬菌体干预思路。未来仍需在更大、独立的人群队列中验证肠道或尿液EAEC与肾脏感染及DKD进展的关系，并系统评估长期安全性、宿主免疫反应、噬菌体耐受/抗性以及多菌种个体化噬菌体组合的可行性。
👇更多相关文章👇
作者简介
王涛 博士后/助理研究员
第一作者
机构：中国科学院微生物研究所
研究方向：肠道菌群与代谢性疾病
孙敬祖 副研究员
第一作者
机构：中国科学院微生物研究所
研究方向：微生物资源与大健康研究
程飞跃 研究员
第一作者
机构：内蒙古大学
研究方向：原核微生物与病毒互作及分子工具开发
王贯 副研究员
第一作者
机构：四川大学华西护理学院
研究方向：精准护理、中医药护理、护理+生物学
张明 博士研究生
第一作者
机构：中国科学院微生物研究所
研究方向：肠道菌群及工程益生菌介导的代谢调控在代谢性疾病中的机制与干预
刘宏伟 研究员
通信作者
机构：中国科学院微生物研究所
研究方向：肠道微生物与宿主互作机制及微生态产品研发
引用格式：Wang T, Sun J, Cheng F, et al. Targeted bacteriophage therapy alleviates enteroaggregative Escherichia coli-associated renal injury in diabetic kidney disease. hLife 2026. https://doi.org/10.1016/j.hlife.2026.09.001.
转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自闫群科学网博客。
链接地址：https://wap.sciencenet.cn/blog-3552961-1555613.html?mobile=1
收藏
