抗生素耐药是当今全球公共卫生面临的重大挑战之一。人体肠道中定植着数以万亿计的细菌，其中许多携带抗生素耐药基因（ARG），这些基因共同构成了“肠道耐药组”。耐药基因可以在细菌之间转移，增加感染治疗的难度，也可能影响宿主的长期健康。然而，以往的研究工具多依赖已知耐药序列数据库，既难以识别全新的耐药基因，也难以在菌种水平上追踪其变化。人类衰老过程中，肠道耐药组究竟如何动态演变，一直是悬而未决的问题。
近日，西湖大学医学院郑钜圣团队联合李子青团队及中山大学陈裕明团队在hLife上发表题为“LARGE: A large language model-based tool that unveils high-resolution temporal dynamics of the antibiotic resistome during human aging”的研究论文（图1），开发了LARGE（language model-based antibiotic resistance gene explorer），一种基于大语言模型的耐药基因检测工具，并首次将其运用于衰老人群队列，揭示了衰老人群的肠道耐药图谱。
图1 论文标题及作者信息
LARGE采用了两个冻结的预训练语言模型，一个是由Meta AI开发的蛋白质语言模型ESM-2，另一个是来自西湖大学工学院训练的宏基因组语言模型FGeneBERT，首先使用两个预训练语言模型从序列中提取深层表征，再由三个轻量级分类器完成耐药类型、耐药机制和基因名称的预测（图2）。该模型在来自NCRD95的34,008条耐药基因与来自UniProt的30,309条非耐药基因序列数据集上训练；用一张NVIDIA GeForce 4090显卡对10万条蛋白质序列的完整预测只需38分钟，且开发了免费在线运行平台供研究者进行耐药基因的预测。
图2 模型训练流程
在基准测试中，LARGE的F1分数达到0.987，优于DeepARG（0.942）、RGI（0.937）、PLM-ARG（0.938）与ARGNet（0.835）等现有工具，并从CARD数据库识别出最多数量的新耐药基因（图3），展现出对未知耐药基因的识别能力。
图3 模型表现以及与其它软件的比较
在证明了LARGE在ARG注释中的性能后，研究人员将LARGE应用于3个来自于中国的人群队列的肠道宏基因组样本，包括广州营养与健康调查（GNHS），中国营养与健康研究（CHNS），以及浙江代谢综合征队列（ZMSC）（图4）。
图4 LARGE所应用的人群队列信息
分析发现，总体而言，在中老年人群中，耐药基因随着衰老进程呈现减少趋势。具体到物种水平，研究者发现，31个菌种的耐药基因随年龄发生显著变化：15个菌种耐药基因负荷随龄增加，16个菌种随龄减少（图5）。
图5 年龄相关的肠道耐药基因组重塑
进一步分析显示，这31个菌种耐药基因的变化与13种年龄相关慢性疾病存在关联，包括慢性肾病（CKD）、冠心病等（图6）；例如，长双歧杆菌的耐药基因负荷与CKD风险呈负相关。基于7个菌种构建的CKD特异性耐药评分，在两个独立队列中均与CKD风险一致相关，提示肠道耐药组或可作为慢病风险的早期指标。
图6 年龄相关ARG负担与慢性疾病之间的多重关联
该研究首次在大样本人群层面揭示了人类衰老过程中肠道耐药组的动态变化规律，为理解“肠道菌群—耐药组—衰老相关疾病”之间的联系提供了新视角。LARGE的在线平台、注释数据与源代码均已公开，研究者无需编程或高性能计算背景，即可直接上传微生物数据完成耐药组分析。LARGE提供免费的在线平台（https://large.lab.westlake.edu.cn），无需本地安装即可在线运行，所有注释数据公开，源代码开源（https://github.com/hehang0618/LARGE），大幅降低了耐药组监测的技术门槛。未来，研究将进一步扩展至更多环境与更大规模、更多样化的人群，并探索饮食、益生菌等干预措施能否重塑肠道耐药组，从而促进健康衰老。
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作者简介
贺航 博士研究生
第一作者
机构：西湖大学医学院
研究方向：AI与生物信息学在宏基因组学中的应用
郑钜圣 教授
通信作者
机构：西湖大学医学院
研究方向：精准营养与计算医学、多组学与衰老相关慢性病、肠道菌群流行病学，聚焦饮食、肠道菌群与宿主健康的关系
李子青 教授
通信作者
机构：西湖大学工学院
研究方向：AI基础和AI for Science
陈裕明 教授
通信作者
机构：中山大学公共卫生学院
研究方向：营养膳食等因素与代谢性疾病的流行病学研究，以及基于该队列的多组学研究
引用格式：He H, Duan C, Deng K, et al. LARGE: A large language model-based tool that unveils high-resolution temporal dynamics of the antibiotic resistome during human aging, hLife 2026, https://doi.org/10.1016/j.hlife.2026.08.002.
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