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hLife | AlphaFold量化方案：跨物种 MHC-II表位预测突破物种限制！
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传染病（尤其是人畜共患病）的防控对经济和公共卫生都至关重要，研发安全有效的疫苗是防控疾病的最有效手段之一。然而，疫苗设计的核心挑战之一是确定病原体蛋白质组中的有效T细胞表位。T细胞表位是与主要组织相容性复合体（MHC）分子结合的肽配体，可进一步分为由MHC-I类（MHC-I）呈递的CD8⁺ T细胞表位肽和由MHC-II类（MHC-II）呈递的CD4⁺ T细胞表位肽。
由于结构和肽结合特性的差异，MHC-II限制性表位的预测比MHC-I表位更具挑战性。MHC-II免疫肽组质谱数据的积累和基于序列工具的发展，提升了MHC-II限制性表位的预测能力。然而，这些质谱数据和预测工具主要适用于人类MHC-II分子（人类白细胞抗原II类 [HLA-II]）。尽管NetMHCpan等部分工具可基于MHC结合槽氨基酸组成的相似性进行泛预测，但在预测非人类 MHC-II限制性表位时表现较差。
近日，中国农业大学动物医学院张念之团队在hLife上发表题为“Pan-prediction of major histocompatibility complex class II–restricted epitopes across species via an AlphaFold-based quantification scheme”的研究论文（图1）。本研究基于AlphaFold预测模型的性能，开发了一种基于结构的AF-pred（AlphaFold-prediction）表位预测工具（图2）。
图1 论文标题及作者信息
图2 研究示意图
该工具可以筛选出目标pMHC-II复合物的最优预测模型，随后将其与已解析的参考pMHC-II复合物结构进行自动比对，用于定量预测MHC-II限制性表位（图3）。
图3 基于 AlphaFold 预测技术的MHC-II结合肽预测方案及验证
为了验证基于结构生物学要素的AF-pred是否能跨越物种差异以及MHC-II异二聚体组合的多样性，研究团队将MixMHC2pred（训练集中包含一些牛和鸡的MHC-II免疫肽组数据，以便提供一定的跨物种预测）作为参考工具，与AF-pred进行直接对比，通过对对猪MHC-II（SLA-DRA0101_SLA-DRB0101）与非洲猪瘟病毒（ASFV）P72蛋白、牛MHC-II（BoLA-DRA0101_BoLA-DRB31601）与口蹄疫病毒（FMDV）多聚蛋白进行了预测。AF2M-pred、AF3-pred和MixMHC2pred的预测结果存在显著差异，结果表明AF-pred在跨物种MHC-II限制性表位预测方面具有更优的能力（图4）。为评估AF-pred在跨物种MHC-II限制性表位预测中的通用能力，本研究对其预测结果进行了系统性验证与分析。在锚定残基与口袋相互作用的合理性和结构可解释性方面，AF3-pred的预测结果更为合理。在肽结合基序的限制性不强的情况下，AF2M-pred的预测能力能发挥更大的优势；而AF3-pred更关注于整个肽-MHC复合物形成的结构约束条件，因此更适合用于具有明确限制性相互作用因素的预测任务（图5）。
图4 AF-pred在预测MHC-II类分子结合肽方面的跨物种能力验证
为评估AF-pred在跨物种MHC-II限制性表位预测中的通用能力，本研究对其预测结果进行了系统性验证与分析。在锚定残基与口袋相互作用的合理性和结构可解释性方面，AF3-pred的预测结果更为合理。在肽结合基序的限制性不强的情况下，AF2M-pred的预测能力能发挥更大的优势；而AF3-pred更关注于整个肽-MHC复合物形成的结构约束条件，因此更适合用于具有明确限制性相互作用因素的预测任务（图5）。
图5 AF-pred在蝙蝠中预测MHC-II类分子结合肽的能力验证
将预测的pMHC-II结构与解析的晶体结构进行对比，以此对AF-pred的预测能力进行基础评估。结果显示，AF-pred倾向于提供在合理范围内具有更多潜在相互作用肽构象的预测结果（图6）。
图6 Bat-MHC-II_EF与P1008肽的真实结构及预测结构之间的比较
通过比较AF2M-pred和AF3-pred对源自禽类MHC-II（BL2*019:01）晶体复合物的肽段PGDSDIIRSMPEQTSEK及其突变体与Bat-MHC-II_EF结合的晶体结构的预测结果，证实了AF-pred在探索潜在结构相互作用以及基于更稳定构象优化肽配体方面的能力（图7）。
图7 基于 AF-pred预测的肽配体修饰
AF2M-pred在探索更广泛的肽结合构象方面具有一定优势，AF3-pred 能够更有效地识别肽 - MHC-II 结合的限制性因素（图8）。然而，由于肽侧翼区域的不稳定性会显著增加预测的难度，因此专注于9个氨基酸结合核心区域的预测（忽略侧翼区域）不失为一种合理的简化策略。这不仅有效降低了计算的复杂度，还能显著提升预测结果的准确性。
图8 对 AF-pred 预测的肽段的晶体学验证
综上所述，AF-pred已被证实无需依赖大量免疫肽组数据，即可实现MHC-II限制性表位预测。这一能力一方面源于AF（AlphaFold）本身的蛋白质结构预测能力，另一方面得益于MHC-II保守的肽结合模式——这不仅降低了预测难度，还为预测结果的可靠评估提供了可能。该研究证实了基于结构的工具在预测MHC-II限制性表位方面的可行性，以及其在跨物种泛化能力和结果可解释性上的优势。随着AF-pred的迭代优化，其预测准确性将进一步提升，进而为T细胞表位疫苗的设计与开发提供更强支持，为公共卫生防护奠定更坚实的基础。
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作者简介
王素秋 助理研究员
第一作者
机构：中国农业大学，中国海关科学技术研究中心
研究方向：生物免疫大分子MHC晶体结构及抗原递呈规律研究孔令明 计算结构生物学科学家
第一作者
机构：南京澄实生物医药科技有限公司
研究方向：计算机辅助设计，实现从大分子药物与靶点蛋白的结构设计、优化到其相互作用机制研究
王晟 董事长
通讯作者
机构：上海智峪生物科技有限公司
研究方向：新一代AI驱动的生物制造研究
徐实 高级工程师
通讯作者
机构：京澄实生物医药科技有限公司
研究方向：FIC mRNA药物开发，推动mRNA技术从疫苗向全景治疗跨越研究
杨汉春 教授
通讯作者
机构：中国农业大学
研究方向：猪繁殖与呼吸综合征等猪病毒性疫病的分子病原学与分子流行病学、诊断与防治技术、致病与免疫机制研究
张念之 副教授
通讯作者
机构：中国农业大学
研究方向：生物免疫大分子MHC抗原递呈规律及畜禽重要疫病疫苗免疫研究
引用格式：Wang S, Kong L, Hu D, et al. Pan-prediction of major histocompatibility complex class II–restricted epitopes across species via an AlphaFold-based quantification scheme. hLife 2026. https://doi.org/10.1016/j.hlife.2025.10.005.
期刊简介
hLife 由高福院士、董晨院士和Jules A. Hoffmann教授（2011诺奖获得者）领衔，是中国科学院微生物研究所主办，中国生物工程学会，浙江大学陈廷骅大健康学院，西湖大学医学院，上海市免疫治疗创新研究院和广州霍夫曼免疫研究所联合支持，与国际出版商爱思唯尔合作的健康科学领域综合性英文期刊。
hLife 聚焦健康科学领域的前沿进展，旨在促进基础研究与临床应用的融合发展。期刊发表与医学相关各研究领域最新成果，学科领域包括（但不限于）病原生物学、流行病学、生理学、免疫学、结构生物学、疾病监测、肿瘤、药物、疫苗和健康政策等。
hLife是一本金色开放获取期刊，月刊出版；2022年成功入选“中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊”；2023年11月正式创刊；2024年5月被DOAJ收录；2024年8月被Scopus收录；2024年10月入选“首都科技期刊卓越行动计划——重点英文科技期刊支持项目”；2025年6月入选北京市科委“2025年度支持高水平国际科技期刊建设-强刊提升”项目；2025年8月入选中国科学引文数据库（CSCD）核心库；2025年10月被收录为“中国科技核心期刊”（CSTPCD）；2025年11月首次入选《中国英文科技期刊海外媒体传播影响力报告》并获评生物医学领域与临床医学领域Top10。
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