干扰素刺激基因15（ISG15）及其相关的翻译后修饰已经从单纯的抗病毒效应发展成为多种细胞过程的核心调节者。除了在免疫反应中的经典作用外，ISG15与底物的共价结合还能调节溶酶体功能、自噬和氧化还原平衡。铜作为细胞色素C氧化酶和超氧化物歧化酶（SOD1）等酶的辅因子，过量时会引发铜依赖性线粒体细胞死亡——铜死亡。铜代谢异常可能通过氧化应激或金属伴侣蛋白失调激活ISGylation，而ISGylation可能反过来调控铜稳态相关蛋白（如抗氧化蛋白SOD1）的稳定性，从而影响铜死亡。理解ISG15/ISGylation与铜相关途径之间的相互作用，可以为细胞稳态和病原体防御提供新的见解。
近日，西南大学谢建平研究团队在hLife发表了题为“Unveiling the multifaceted roles of ISG15 and ISGylation in copper metabolism and cuproptosis”的文章（图1），深入探讨了ISG15、ISGylation、铜代谢与铜蛋白凋亡之间的复杂关系。旨在强调这些生物过程的参与者在疾病背景下的创新性和重要性，尤其关注结核病。
图1 论文标题及作者信息
结核病作为全球公共卫生的重大威胁，其严重性随着结核分枝杆菌耐药性的产生而加剧。铜与铜代谢在宿主介导的免疫治疗中是一把双刃剑。巨噬细胞能够利用铜作为杀菌剂，通过铜转运蛋白1（Ctr1）和腺苷三磷酸酶铜转运α（ATP7A）等转运蛋白将铜运输到吞噬体中，减少细菌的生存率；而过量的铜会引发铜中毒，铁氧还蛋白1（FDX1）促进有毒单价铜的生成并在线粒体中积累导致铜失调，破坏溶酶体的酸化和宿主氧化应激，二氢脂酰胺S-乙酰转移酶（DLAT）功能障碍会加剧铜引起的细胞毒性，导致细胞铜死亡（图2）。结核分枝杆菌铜转运蛋白V （CtpV）、金属阳离子转运蛋白B（MctB）和金属硫蛋白（MymT）等进化出了参与和维持细胞内铜平衡的机制。
图2 宿主-病原体相互作用背景下的铜稳态和铜中毒
未来展望：构建人机共生的科研生态
干扰素信号与金属代谢的交叉调节可能在炎症或感染期间通过过氧化应激、免疫代谢等途径相互作用。为了将这些见解转化为临床突破，未来研究须更多的聚焦于探究其深入的机制，应对病原体适应性、推进精准治疗以及整合多组学方法。同时，解析结核分枝杆菌如何进化出对抗ISGylation介导的铜毒性的对策至关重要，尤其是在不断出现的耐药变种背景下，这可能涉及比较基因组研究或细菌在铜应激下的生存表型分析。最后，全面理解ISG15-铜代谢免疫轴，需要整合转录组学、金属组学和脂质组学，以揭示结核病发病机制背后的动态网络。
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作者简介
许峻旗 博士研究生第一作者
机构：西南大学生命科学学院 现代生物医药研究所
研究方向：微生物致病分子机理和新药研发
谢建平 研究员
通讯作者
机构：西南大学生命科学学院 现代生物医药研究所
研究方向：微生物致病分子机理和新药研发
引用格式：Xu J, Zhang Q, Suleiman IM, et al. Unveiling the multifaceted roles of ISG15 and ISGylation in copper metabolism and cuproptosis. hLife 2025;
https://doi.org/10.1016/j.hlife.2025.05.003.
期刊简介
hLife 由高福院士、董晨院士和Jules A. Hoffmann教授（2011诺奖获得者）领衔，是中国科学院微生物研究所主办，中国生物工程学会，浙江大学陈廷骅大健康学院，西湖大学医学院，上海市免疫治疗创新研究院和广州霍夫曼免疫研究所联合支持，与国际出版商爱思唯尔合作的健康科学领域综合性英文期刊。
hLife 聚焦健康科学领域的前沿进展，旨在促进基础研究与临床应用的融合发展。期刊发表与医学相关各研究领域最新成果，学科领域包括（但不限于）病原生物学、流行病学、生理学、免疫学、结构生物学、疾病监测、肿瘤、药物、疫苗和健康政策等。
hLife是一本金色开放获取期刊，月刊出版；2022年成功入选“中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊”；2023年11月正式创刊；2024年5月被DOAJ收录；2024年8月被Scopus收录。
2026年前hLife接收的稿件免收文章处理费（APC）。
期刊网址：
https://www.sciencedirect.com/journal/hlife
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