质谱（Mass Spectrometry, MS）是一种通过测量离子质量-电荷比来识别和定量样品中分子的强大分析技术。自19世纪末诞生以来，质谱技术在化学、物理、生物学、医学和环境科学等领域产生了深远影响。从最初研究原子粒子的小工具，质谱已发展为蛋白质组学、药物发现乃至法医学不可或缺的仪器。这一历史回顾基于关键里程碑，追溯质谱从原始阶段到现代复杂形式的演变，突出塑造其发展的创新者、技术突破和应用。

一.早期奠基：离子分离的开端（1898-1919）

质谱的起源可以追溯到1898年，奥地利物理学家威廉·维恩（Wilhelm Wien）发现带电粒子束可在磁场中偏转。维恩的工作奠定了根据质量-电荷比分离离子的基础，这一原理成为质谱的核心。他的研究涉及正离子（运河射线），展示了电磁场如何操纵粒子路径，为未来的质谱仪奠定了理论基础。

1910年，英国物理学家J.J.汤姆逊（J.J. Thomson）在剑桥大学进一步发展了这一概念。他建造了第一台抛物线质谱仪，利用电场和磁场将离子聚焦在照相底片上。这台设备使他于1913年发现了氖的同位素，证明同一元素原子可以具有不同质量。汤姆逊因1906年发现电子而获得诺贝尔物理学奖，但他的质谱创新在原子理论中具有里程碑意义。

1919年，汤姆逊的学生弗朗西斯·阿斯顿（Francis Aston）设计了第一台速度聚焦质谱仪。阿斯顿的仪器通过聚焦相同质量-电荷比的离子（无论其速度如何），提高了分辨率，使同位素测量更加精确。他发现了200多种同位素，包括非放射性元素，并于1922年获得诺贝尔化学奖。这些早期研究主要集中在基础物理领域，但为实用应用奠定了基础。

二.20世纪中期：商业化与技术扩展（1943-1974）

1940年代，质谱从实验室好奇心转变为工业工具。1943年，康索利达特工程公司（Consolidated Engineering Corporation, CEC）成为首家成功市场化质谱仪的公司。其仪器在二战期间用于石油分析，帮助实时精炼燃料和检测化学成分。这一商业化使质谱超越精英研究机构，进入更广泛的应用领域。

1946年，威廉·斯蒂芬斯（William Stephens）提出了飞行时间（Time-of-Flight, TOF）质谱分析仪概念。TOF MS通过测量离子在固定距离内移动的时间（较轻离子到达较快）来工作，其简单性和高通量特性使其成为蛋白质组学后期发展的基石。

1953年，美国质谱学会（ASMS）的成立正式规范了该领域，促进了科学家之间的合作。ASMS年度会议成为创新中心，至今已举办数千场关于质谱进步的报告。

1960年代，傅里叶变换离子回旋共振（FT-ICR）质谱概念于1969年提出。该技术通过磁场捕获离子，并利用傅里叶变换分析其回旋频率，实现了无与伦比的分辨率。1974年，梅尔文·科米萨罗（Melvin Comisarow）和艾伦·马歇尔（Alan Marshall）展示了第一台FT-ICR质谱仪，使复杂分子的高精度测量成为可能。FT-ICR能够同时解析数千个峰，革新了石油和环境分析。

三. 20世纪末：生物分子革命与电离突破（1984-1999）

1980年代，质谱转向生物分子研究。1984年，约翰·本内特·芬恩（John Bennett Fenn）及其团队开发了电喷雾电离（Electrospray Ionization, ESI）。ESI通过在电场下将大分子（如蛋白质）喷成细雾滴来电离，温和地将脆弱分子转移到气相而不引起碎片化，这一技术使芬恩在2002年分享了诺贝尔化学奖。

1985年，弗朗茨·希伦坎普（Franz Hillenkamp）和迈克尔·卡拉斯（Michael Karas）推出了基质辅助激光解吸电离（Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization, MALDI）。MALDI通过将样品嵌入吸收激光能量的基质中实现汽化和电离，最大限度减少损伤，特别适合分析高分子量化合物。

1987年，幸田幸一（Koichi Tanaka）开发了软激光解吸（SLD）技术，进一步推进了类似MALDI的方法，电离完整蛋白质。田中与芬恩分享了2002年诺贝尔奖，这些“软”电离技术开启了质谱在生物学中的应用，如肽序列分析和药物代谢物鉴定。

1999年，亚历山大·马卡罗夫（Alexander Makarov）在ASMS会议上展示了轨道阱（Orbitrap）质谱分析仪。Orbitrap通过静电场捕获离子，测量其轨道频率，实现了超高分辨率（>200,000）。这一创新结合了FT-ICR的精度和TOF的速度，成为蛋白质组学和代谢组学的主流技术。

四. 21世纪：集成、应用与未来展望（2004-2014及以后）

2000年代，质谱与其他技术的集成成为趋势。2004年，马里兰大学研究小组引入了电子转移解离（Electron Transfer Dissociation, ETD），一种保留蛋白质翻译后修饰的片段化方法，增强了结构生物学研究。

2005年，罗伯特·B·科迪（Robert B. Cody）在ASMS圣贝勒会议上展示了直接实时分析（Direct Analysis in Real Time, DART），无需样品制备即可在开放空气中电离。DART利用受激氦原子电离样品，适用于法医学和食品安全。

2013年，佐尔坦·塔卡茨（Zoltan Takats）及其团队推出了智能刀（iKnife），通过快速蒸发电离质谱（REIMS）分析手术中的组织。iKnife能实时区分癌性与健康组织，革新了肿瘤学和精准医学。

2014年，两个研究小组利用质谱发布了人类蛋白质组的初步地图，识别了数千种蛋白质及其变体。这一里程碑类似于人类基因组计划，凸显了质谱在系统生物学中的作用。

五. 总结与未来

质谱的发展反映了物理学、化学和工程学的协同作用。从维恩的磁偏转到现代Orbitrap和iKnife，质谱从同位素探测器演变为分子侦探。今天，随着人工智能集成和便携式设备的出现，质谱推动了气候科学（如冰芯分析）和药物研发的发现。未来，如量子增强质谱等技术有望带来更高灵敏度。

图片来源：https://learning.sepscience.com/hubfs/ASMS%202023/evolution_of_mass_spectrometry_infographic.pdf?utm_referrer=https%3A%2F%2Fwww.sepscience.com%2Fthe-evolution-of-mass-spectrometry-6516