PARP抑制剂介导的合成致死
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是一种关键的 DNA修复酶。在细胞核内发生 DNA单链断裂时，核内巡逻的 PARP蛋白会以及很高的亲合力与断裂点结合，其构象发生剧烈的变化。RARP的催化结构域从抑制状态解除，瞬间活性增加，把它附近的 NAD+的ADP-核糖单元转移到其他蛋白质（比如附近的组蛋白以及 PARP蛋白本身）的谷氨酸、天冻氨酸、赖氨酸残疾上，催化出一条多聚ADP核糖链。
这个链的作用很奇妙，一方面由于这个链带负电，它会让PARP蛋白及结合的组蛋白从带负电的 DNA链上脱离下来，为DNA损伤修复的蛋白提供着陆的空间；第二方面许多DNA修复蛋白有与ADP-核糖链的结合位点，他们被招募到了损伤位点进行工作。至此，PARP蛋白从DNA链上掉下来后，他们的使命就完成了。ADP核糖链被PARG蛋白降解，以备下次使用。
PARP的作用就像是一个道路巡逻员，当他看到事故时会马上在事故路段拉上警戒线，召唤维修人员进行修复。当事故解除后，交通恢复，巡逻员就离开了这里，继续巡视。PARP就充当了这样一个巡逻员的角色。如果使用PARP蛋白酶活性的抑制剂，他就没有办法唤醒 DNA单链损伤修复。那么在细胞分裂时，细胞复制过程中，DNA单链断裂就变成了 DNA双链断裂。这时候细胞就会启动DNA双链断裂损伤修复途径。
BRCA1/2是通过同源重组途径参与DNA损伤修复的关键基因。这些基因在有些肿瘤中具有较高的突变频率。如果是 BRCA1/2本身突变的肿瘤，修复DNA双裂断裂的能力已经不足了，这时候使用PARP抑制剂就会造成大量断裂的DNA双链无法被修复，基因组极不稳定，最终导致了肿瘤死亡。
目前针对RARP抑制剂的药物奥拉帕利（Olaparib)于2014年上市,它是第一批被批准的 RARP抑制剂，口服可以发挥 PARP蛋白酶活性的抑制功能，在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等有 BRCA1/2基因突变以及其他同源重组修复基因突变的肿瘤中应用广泛。
虽然 PARP抑制剂在临床上起到了一些效果，但是目前仍然由于多种未知因素导致患者对PARP抑制剂耐药。目前这种获得性耐药的机制主要有三种：一是肿瘤细胞的同源重组被恢复；二是药物靶点相关的影响；三是复制叉稳定性的恢复。
最近Jos Jonkers团队在Nature上发表了一项研究成果，他们从染色质环境这一角度探讨了PARP抑制剂耐药的可能机制。他们利用HAP1细胞构建模型，发现使用PARP抑制剂处理可导致细胞在DNA损伤后，组蛋白从染色质释放脱离出来。这个组蛋白脱离的过程主要是INO80复合物介导的。组蛋白的释放增加了修复因子与DNA结合进行修复的可能性。然后NASP蛋白可以与游离下来的组蛋白H3-H4结合，防止它们被蛋白酶体途径降解，以便修复后重新利用，这增加了细胞在PARP抑制剂作用下的存活率。
PARP抑制剂有两种作用形式，一是让PARP1蛋白锚定在损伤的DNA上无法脱离，另一种是抑制PARP1蛋白的酶活性，防止它发挥多聚核糖修饰作用。但是，NASP蛋白不会影响RARP1蛋白在DNA上的锚定，也不会影响ADP-核糖链的水平。NASP蛋白虽然可以稳定游离的组蛋白，但是如何循环利用这些组蛋白并不清楚。PARP1蛋白可以作为NASP蛋白的下游信号，促进游离的组蛋白H3-H4循环利用，整合在染色质链上。
这是一种全新的获得性耐药可能，即RARP抑制剂可能导致组蛋白从损伤的DNA上脱落，为损伤后修复提供了可能，但是我们对涉及的具体信号传导过程理解并不透彻。
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