嘿！你熬夜也会长肉肉么 在现代社会，熬夜已经成为许多人的常态。然而，你可能不知道，熬夜中的你也许正在慢慢变胖~~ 熬夜后，食欲大增，尤其是对高热量食物的渴望难以抑制？(天呐，说好的只吃一小口......) 令人如此苦恼之事，究竟有何缘由呢？ Section.01睡眠不足,为何会让人变胖?各项研究表明，睡眠不足会导致激素水平的变化，升高饥饿素 (ghrelin) 增强食欲，降低饱腹感激素 (如瘦素、PYY 和 GLP-1) 分泌使人吃得更多，这种能量摄入的增加超过了能量消耗的增加，热量差将导致最终体重增加。
图 1. 不同时长睡眠条件下受试者的能量摄入情况[1]。
图 2. 睡眠时间少于 6 小时影响成年人体重调节的潜在途径[2]。Section.02Raptin:睡眠诱导的"瘦素"新成员
近期， Cell Research 杂志上发表了一项重磅研究，研究者们发现了一种新的下丘脑激素——Raptin。
一种由下丘脑分泌的蛋白质激素，由 reticulocalbin-2 (RCN2) 蛋白经过切割产生。
研究人员通过构建睡眠片段化 (sleep fragmentation, SF) 小鼠模型，对其下丘脑进行蛋白质组学分析，发现与对照组相比，SF 小鼠的下丘脑中有多种蛋白质表达发生改变。其中，RCN2 在下丘脑中表达丰富，尤其是在视交叉上核 (SCN) 和室旁核 (PVN)。进一步研究发现，RCN2 在下丘脑 GT1-7 神经元中可以被切割成一个较短的片段，该片段能够分泌到细胞外。通过质谱分析，研究人员确定了这个片段的氨基酸序列，并将其命名为 Raptin。Raptin 是由 RCN2 的第 28 至 249 位氨基酸组成的片段。
图 3. RCN2 裂解为 Raptin 的示意图[3]。Raptin 的分泌受到昼夜节律的调控。其水平在睡眠期间达到峰值，而在清醒期间则较低。并且这种节律性分泌受到睡眠剥夺的抑制。睡眠剥夺会导致 Raptin 水平下降，进而可能导致食欲增加和肥胖。
图 4. 3 个月大的雄性小鼠和人类在 ZT0、ZT6、ZT12 和 ZT18 时的血浆 Raptin 水平 (紫色区域表示睡眠阶段)[3]。
此外，研究者通过标记视旁核 (PVN) 中的 GRM3 阳性神经元 (PVN GRM3 神经元)，并利用膜片钳电生理分析发现 Raptin 能够激活这些神经元。通过化学遗传学方法操控 PVN GRM3 神经元，发现其激活能够抑制食欲，但不影响胃排空，表明 PVN 通路与胃无直接联系，而胃中 GRM3+ 神经元的激活则同时抑制食欲并减缓胃排空。
图 5. Raptin 在 PVN 和胃中与 GRM3 的结合位点[3]。为探究神经元激活的机制，研究者进行了下丘脑神经元的磷酸化蛋白质组学分析，发现 Raptin 显著影响 PI3K-AKT 信号通路。研究发现 Raptin 能够增加动力蛋白重链 (KHC) 与线粒体的共定位，而 KHC 是线粒体轴突运输的主要马达蛋白，其在线粒体中的定位反映了线粒体的运动性。使用 PI3K 抑制剂 (Wortmannin 和 LY294002) 处理能够消除 Raptin 诱导的 KHC 与线粒体的结合增加，且能够消除 Raptin 诱导的线粒体 ATP 水平升高，表明 PI3K-AKT 信号通路在其中的关键作用。研究还比较了谷氨酸和 Raptin 对下游信号通路的影响，发现谷氨酸通过抑制 cAMP 信号通路影响神经元活性，而 Raptin 则通过激活 AKT 信号通路发挥作用，且两者对 AKT 信号通路无相互影响。此外，通过在 PVN 中特异性敲低 KHC，发现 Raptin 对神经元的激活作用减弱，且其对食欲抑制的效果也降低。结果表明，KHC 在 Raptin-GRM3 信号通路介导的神经元激活和食欲控制中不可或缺。总之，研究证明 Raptin-GRM3 信号通路通过激活 PI3K-AKT 信号通路，促进 KHC 介导的线粒体运动，调节食欲控制的能量供应，发挥厌食作用。Section.03Raptin 的神经回路:从睡眠到食欲的桥梁此外，经过进一步探索 Raptin 分泌的神经机制。研究者发现，Raptin 的分泌受到 SCN 中精氨酸加压素 (AVP) 神经元的调控。这些 AVP 神经元通过神经回路与 PVN 中的 Raptin 分泌神经元相连，从而调节 Raptin 的分泌。通过光遗传学和化学遗传学技术，成功地激活或抑制了 SCN 中的 AVP 神经元，可以观察到 Raptin 分泌和食欲的相应变化。这些实验结果表明，SCN-AVP 神经元与 PVN-Raptin 神经元之间的神经回路是调节食欲和体重的关键。Section.04Raptin与肥胖:临床证据与基因突变为了更好地揭示 Raptin 在调节食欲和肥胖中的作用，研究者在 SF 小鼠的 PVN 中过表达 Raptin，结果发现与 SF 对照小鼠相比，PVN 中 Raptin 过表达的 SF 小鼠的食物摄入量和体重增加显著减少，PVN 中 Raptin 的过表达还显著改善了 SF 小鼠的葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性。这说明 Raptin 不仅能够调节食欲和体重，还对代谢功能有积极影响。这为 Raptin 作为一种潜在的治疗肥胖和代谢紊乱的靶点提供了有力的证据。
图 6. 4 个月大的 SF 雄性小鼠中，通过脑室内（ICV）输注 Raptin 或 PBS 4 周后的体重变化和累积食物摄入量[3]。
除了动物实验，研究者们也对人类进行了研究。他们发现，肥胖患者往往伴随着睡眠质量下降和 Raptin 水平降低。而且，经过睡眠限制疗法 (SRT) 治疗的肥胖患者，其 Raptin 水平显著增加，体重和能量摄入也随之减少。
图 7. 肥胖和不肥胖者的睡眠效率和血浆中 Raptin 水平的统计图[3]。
此外，研究者们还发现了一种与肥胖相关的 RCN2 基因突变。这种突变会导致 Raptin 无法正常分泌，从而无法有效抑制食欲。携带这种突变的个体不仅更容易肥胖，还会出现夜食综合征，即夜间醒来进食的行为。原来晚上控制不住想吃有可能是基因突变导致的~
图 8. 患有夜食综合征（NES）的患者与对照组在夜间阶段的血浆 Raptin 水平[3]。
图 9. NES 患者及其肥胖对照组（年龄、性别和 BMI 匹配，n = 6）在白天和夜间阶段的累积能量摄入曲线和定量分析[3]。
Section.05Raptin: 未来减肥治疗的新希望这项研究不仅揭示了 Raptin 在调节食欲和体重中的重要作用，还为未来的减肥治疗提供了新的思路。科学家们认为，通过调节 Raptin-GRM3 信号通路，或许可以开发出新的减肥药物。此外，改善睡眠质量也可能成为一种有效的减肥策略。
总之，Raptin 的发现让我们对睡眠与肥胖之间的关系有了更深入的理解。也许有一天，我们真的可以通过改善睡眠来实现“睡”出好身材的梦想。不过，在那之前，保持良好的睡眠习惯仍然是我们控制体重的重要手段之一。产品推荐Peptide YY (PYY), human (HY-P1514)
一种肠道激素，可调节食欲和抑制胰腺分泌，也可以通过神经肽 Y 受体 (Neuropeptide Y receptors) 介导其作用。Wortmannin (HY-10197)一种有效的，不可逆的，选择性 PI3K 抑制剂，IC50 值为 3 nM。阻断自噬形成，并有效抑制 Polo-like kinase 1 (PlK1) 和 PlK3，IC50 值分别为 5.8 和 48 nM。LY294002 (HY-10108)一种广谱 PI3K 抑制剂，也可抑制 CK2 的活性。也是一种竞争性 DNA-PK 抑制剂，可逆结合 DNA-PK 的激酶结构域。还是一种凋亡激活剂。LY379268 (HY-103558)一种有效、选择性和可透过血脑屏障的 mGlu2/3R 激动剂，具有抗氧化和神经保护作用。VU0650786 (HY-108710)一种有效，能透过中枢神经系统的，选择性谷氨酸受体亚型 3 的负变构调节剂, 在啮齿动物中具有抗抑郁和抗焦虑活性。LY2794193 (HY-119243)一种高效选择性 mGlu3 受体激动剂。Eglumegad (HY-18941)一种有效，选择性的 group II (mGlu2/3) receptor 激动剂。Acetaminophen (HY-66005)选择性环氧合酶 -2 (COX-2) 的抑制剂，IC50 值为 25.8 μM；有效的肝 N-乙酰转移酶 2 (NAT2) 抑制剂；广泛使用的解热和止痛剂。也可以在小鼠体内诱导铁死亡 (ferroptosis)，并造成急性肝损伤。LY341495 (HY-70059)代谢型谷氨酸受体 (mGluR) 拮抗剂。Protein A/G Magnetic Beads (HY-K0202)Protein A/G 磁珠。Aprotinin (HY-P0017)分离自牛肺的丝氨酸蛋白酶 (BPTI) 抑制剂，对胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的 Ki 值分别为 0.06 pM 和 9 nM。
[1] Markwald RR, et al. Impact of insufficient sleep on total daily energy expenditure, food intake, and weight gain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Apr 2;110(14):5695-700.
[2] Shlisky JD, et al. Partial sleep deprivation and energy balance in adults: an emerging issue for consideration by dietetics practitioners. J Acad Nutr Diet. 2012 Nov;112(11):1785-97.
[3] Xie LQ, et al. Raptin, a sleep-induced hypothalamic hormone, suppresses appetite and obesity. Cell Res. 2025 Mar;35(3):165-185.
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