AMR Account｜中国科学院深圳先进技术研究院钟超研究员团队：细菌生物被膜新兴工程活体材料

近日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所研究员钟超团队在AMR发表文章“Programmable Bacterial Biofilms as Engineered Living Materials”。文章介绍了基于细菌生物被膜新兴工程活体材料的三类研究范式，描述了不同分类活材料之间的差异和内在联系，阐述了相关活材料的设计和应用进展，并对该类材料的未来发展及挑战提出新的观点和思考。

关键词：工程活材料，细菌生物被膜，自组装活材料，环境响应型活材料，活体复合材料

Drawing on traits shared with natural living systems, ELMs are divided into three main groups: self-organizing living materials, environmentally responsive living materials, and living composite materials. Self-organizing living materials are created by genetically altering biofilm components, giving rise to new functions while maintaining the intrinsic hierarchical self-assembling features of bacterial biofilms. Environmentally responsive living materials harboring artificially designed gene circuits enable them to monitor external conditions and respond to particular cues. High-performance living composite materials integrate genetically modified biofilms with nonliving or artificial substances, harnessing the unique features and benefits of both biofilm components and synthetic materials.

1 文章内容简介

为适应动荡的生存环境，微生物如细菌通常会分泌包括蛋白纤维（例如大肠杆菌的curli纤维）和多糖（如醋酸杆菌的细菌纤维素）在内的胞外基质，形成一种被称为生物被膜的非游离状态细菌-胞外基质聚合体。这些生物被膜因其极高的稳定性、抗逆性及其组成部分的可编程性，在合成生物学与材料科学的交叉领域中，正作为一种经济而便捷的设计平台被用于创造具备自然材料“生命动态属性”的工程化活材料（ELMs）。当前，开发的活性生物被膜材料在建筑、医疗、能源和环境等领域显示出了广阔的应用潜力。

在这篇述评中，作者们凝练了天然生物材料的6大活体动态特征：自生长、自组装、自修复、环境适应、自我重塑以及可进化。以这些特征作为自然仿生程度的评价标准，目前开发的生物被膜活材料可划分为三大类别：1）自组装活材料，2）环境响应型活材料以及3）活体复合材料（图1）。自组装活材料、环境响应型活材料以及活体复合材料三类材料的结构与功能是简单递进到复杂，因此相关的研究范式也是循序渐进并逐级过渡。首先，自组装活材料是基础，其保留了生物被膜自生长、自组装和自修复的活体特征，主要利用细菌所分泌的可自组装的蛋白或多糖类胞外基质，通过基因改造其单体组分定制生物被膜的功能。比如将病毒粘附多肽C5与curli蛋白重组，编程设计的生物被膜具备了在水溶液中吸附并清除流感病毒的生物功能（Pu et al., Advanced Science, 2020）。其次，引入人工设计的传感线路，诞生的响应型活材料赋予生物被膜材料动态响应外部环境变化的能力。例如编码可感知血液传感线路的益生菌活材料可应用于在肠道精准定位炎症病灶并主动发挥止血消炎作用（An et al., Matter, 2020）。最后，活体复合材料则是在前两类材料基础上，与非活性或人工合成物质结合并融合生物被膜的活体特征，增强活材料的重塑性并拓宽材料的应用范围。典型的应用包括杂合无机半导体颗粒的生物被膜用于光合固碳或产氢（Wang et al., Science Advances, 2022）以及利用可生物矿化的光感应生物被膜进行裂缝修复等方面的应用（Wang et al.,Nature Chemical Biology, 2021）。此外，针对基于生物被膜活材料的应用挑战，文章对如何进一步提升材料性能以及如何促使活材料实现现实世界应用提出新的见解。

图1 基于细菌生物被膜的三类工程活材料：①自组装活材料；②环境响应型活材料；③活体复合材料。

2 AMR：请问您选择该领域的初心是？

作者团队：

选择从事工程活材料领域，最初是被自然界中生物材料展现的生命特征所吸引。自然界的木材、骨头等不仅具有自我生长、自我修复的独特能力，还能适应外部环境变化，展现出令人钦佩的自主性和智能性。受这些生物系统的高级功能启发，我们研究团队致力于开发具有类似自主和智能特性的仿生生物材料。有别于目前大多数仿生研究只是从物理和/或化学角度制备仿生材料，我们希望进一步借助合成生物技术等工程手段，将基因编程的活细胞整合入材料中，创造出一类全新的工程活材料。这些材料不仅继承了生命体的自生长、自组装和自修复等特性，还通过基因工程策略增添了复杂的生物功能。我们的初心在于利用这些创新材料，开发出能广泛应用于建筑、医疗、能源和环境等多个重要领域的先进解决方案，从而推动材料科学的边界，实现材料的智能化和长期可持续性。

3 AMR：请和大家分享一下这个领域可能会出现的研究机会！

作者团队：

工程活材料领域蕴藏着丰富的研究机会，这得益于合成生物学和材料科学的紧密融合。随着这一领域的迅速发展，未来几年活材料的发展可能会受益于以下几个关键研究方向的进步：1）高性能功能模块的开发：为了更好地调节生物被膜的功能，未来的研究将重点放在开发新的功能模块上，这些模块可以更有效地与天然生物被膜基质结合，从而增强材料的功能性和适应性；2）结构生物学与定向进化的应用：通过结构生物学的方法可以深入了解生物分子的结构和功能，而定向进化技术则能够优化这些生物分子的性能。这些方法的结合将推动工程活材料的性能向前发展；3）自动化和高通量筛选技术：自动化技术和高通量筛选方法为筛选和优化具有特定功能的材料模块或工程细胞/细菌提供了有效的工具。这些技术可以加速实验流程，提高活材料的研究效率和成功率；4）生物信息学与人工智能的融合：随着数据科学和机器学习技术的进步，利用生物信息学和人工智能筛选、设计新的生物分子将成为可能。这种跨学科的方法将大幅度提升活材料设计的精准度和创新性；5）工程活体材料的新应用：探索工程活材料在环境修复、能源生产、生物医药等新领域的应用，可能会打开全新的科研和商业化前景。这些研究机会不仅有望推动材料科学的边界，还将促进其它相关领域如生物工程、纳米科技和可持续发展技术的进步。

4 AMR：您对该领域的发展有何愿景？

作者团队：

我们的愿景是看到工程活材料的自主性和智能性达到新的高度，从而在多个关键领域发挥重要作用。具体而言，我们期待这些发展方向：1）医学诊疗的创新：活材料可以为再生医学和精准医疗提供新的可能性，如智能药物/敷料递送系统、自我修复的组织植入物和动态响应的细胞疗法。这将极大提升疾病治疗的效率和个性化水平；2）环境保护的有效工具：通过利用活材料的自我修复和环境适应特性，可以开发新型的环境修复系统，如自动清理病原菌或重金属离子，为生态恢复和污染治理提供创新解决方案；3）能源供应的优化：在能源领域，活材料可用于生产生物燃料和高效能源转换系统，如生物太阳能电池和生物氢气生产装置，从而支持可再生能源技术的发展；4）太空探索的新前沿：随着太空探索活动的增多，活材料有望在极端环境中支持生命维持系统的建立，例如用于太空站或火星基地的生物生命支持系统。通过这些创新应用，工程活材料不仅将推动科学技术的进步，还有望促进社会和环境的可持续发展。

作者简介

钟超：博士，国家杰出青年基金获得者，科技部国家重点研发计划合成生物学重点专项项目首席，现任中国科学院深圳先进技术研究院研究员，并担任合成生物学研究所副所长以及材料合成生物学中心主任。本科毕业于天津大学，博士毕业于美国康奈尔大学，曾先后在华盛顿大学（西雅图分校）材料系和麻省理工学院合成生物学中心从事博士后工作。团队的主要研究领域是新兴的材料合成生物学领域，研究方向是利用合成生物技术开发新材料，包括活体功能材料和蛋白生物材料。相关研究成果在Nat. Nanotechnol.、Nat. Chem. Biol.、Nat. Rev. Mater.、Chem. Rev.、Sci. Adv.、Adv. Mater.等领域顶尖期刊发表学术论文70多篇。担任ACS Synthetic Biology学术期刊的主题编辑以及Materials Today Bio、《合成生物学》等期刊的编委。钟博士的工作得到国内外同行的广泛关注和认可，引发了新的研究趋势。受期刊Nature Reviews Materials邀请，撰写题为 “Materials Design by Synthetic Biology” 的观点性论文，首次清晰定义了材料合成生物学交叉领域。2023年受Chemical Reviews邀请，对活材料在可持续发展提出了新的观点和思考。作为负责人，获批“深圳市材料合成生物学重点实验室”、科技部重点研发计划合成生物学重点专项、国自然联合基金重点等项目的资助。基于相关科研成果，孵化了深圳柏垠生物科技有限公司。

安柏霖：博士，现任中国科学院深圳先进技术研究院副研究员，博士后在站期间入选中国博士后博新计划与中国科学院特别研究助理，主持中国博士后面上、国家自然科学基金青年基金及粤深联合基金等项目。近五年以一作（共一）或通讯（共通讯）身份在Nat. Rev. Mater.、Chem. Rev.、Nat. Chem. Biol.、Matter、Adv. Sci.、Acc. Mater. Res.等期刊发表多篇成果。作为主要完成人之一获2023年深圳市科学技术奖自然科学奖二等奖，作为科研骨干参与定量合成生物学重点实验室（中国科学院）的建设，荣获2023年中国科学院先进技术研究院十佳博士后和深圳市优秀博士后称号。

王艳怡：博士，现任中国科学院深圳先进技术研究院副研究员。研究方向主要聚焦于“工程治疗性益生菌”的开发和应用，旨在利用合成生物技术来个性化定制微生物药物，以解决实际医疗需求。近五年内以第一/共一作者身份在Nat. Chem. Biol.、Matter、Chem. Rev.、Commun. Biol.、Acc. Mater. Res.等国际知名学术期刊发表多篇SCI论文，申请国内/国际专利共2项。先后主持博士后面上项目，中国科学院特别研究助理项目，国家自然科学基金青年项目；作为主要参与人获批深圳市创新创业计划科技重大专项项目；博士后期间获深圳市优秀博士后、中国科学院深圳先进技术研究院十佳博士后称号；作为主要完成人之一获得深圳市自然科学奖二等奖。

张倩：博士，现于中国科学院深圳先进技术研究院从事博士后研究，主要研究方向为应用于慢性炎症疾病治疗的智能益生菌活材料设计与开发。以第一作者在Metab. Eng., ACS Synth. Biol.、Bioresource Technol.、Syn. Syst. Biotechno.以及Acc. Mater. Res.期刊发表多项成果，申请并获得3项中国专利和1项美国专利。博士后在站期间主持深圳市医学研究专项资金项目和中国博士后科学基金面上资助等项目，荣获2023年度中国科学院深圳先进技术研究院和合成院所优秀员工称号。

葛昌浩：生物工程硕士，毕业于加州大学河滨分校，现任中国科学院深圳先进技术研究院钟超课题组研究助理，从事合成生物学益生菌活体治疗，活材料方向研究。

扫码阅读钟超研究员团队的精彩Account文章：

Programmable Bacterial Biofilms as Engineered Living Materials

Yanyi Wang, Qian Zhang, Changhao Ge, Bolin An*, and Chao Zhong*

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/accountsmr.3c00271

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