引言
坏死性小肠结肠炎 (necrotizing enterocolitis, NEC) 是早产儿最严重的胃肠道急症之一，主要发生于胎龄不足32周或出生体重低于1500 g的婴儿。该病可迅速进展为肠壁坏死、肠穿孔、腹膜炎及全身脓毒症。即使患儿存活，也可能长期面临短肠综合征、发育迟缓和神经发育障碍等问题。
目前，NEC的临床治疗仍以禁食、胃肠减压、抗生素及循环支持为主，出现肠穿孔或坏死时则需外科手术。然而，该病仍缺乏可靠的早期诊断工具及针对致病机制的特异性治疗。
在这一研究背景下，来自美国约翰霍普金斯大学等机构的团队在Biomedicines发表综述文章“Necrotizing Enterocolitis: A Comprehensive Review on Toll-like Receptor 4-Mediated Pathophysiology, Clinical, and Therapeutic Insights”。文章系统梳理了Toll样受体4 (TLR4) 在NEC发生发展中的核心作用，并总结了母乳成分、益生菌、TLR4抑制剂、抗氧化剂等潜在防治策略，为NEC由支持性治疗转向机制导向的精准干预提供了新思路。
文章要点
文章指出，TLR4在NEC的发生发展中具有核心作用。由于早产儿肠上皮屏障尚未完全成熟，部分蛋白表达或定位异常，同时肠道细胞的保护和修复能力不足，致使本就在肠道内占比增加的革兰阴性菌群所释放的过量脂多糖 (Lipopolysaccharide, LPS) 更容易穿过受损的黏膜屏障并激活核心受体：TLR4。
TLR4过度激活后，可从上皮损伤、炎症和氧化应激三个方面推动NEC发展。上皮损伤主要与其抑制Wnt/β-catenin通路并降低干细胞增殖及上皮再生能力有关，表现为肠屏障破坏以及肠细胞功能受损；炎症反应则由于LPS结合TLR4后激活MyD88/TRIF相关信号，激活NF-κB并释放TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎因子，进一步募集巨噬细胞和中性粒细胞，形成持续扩大的炎症反应；在氧化应激方面，TLR4可激活NADPH氧化酶和诱导型一氧化氮合酶，增加活性氧和活性氮生成，造成脂质过氧化及线粒体损伤。
作者总结道，这些变化可共同诱导多种程序性细胞死亡，包括由caspase-3等介导的凋亡、NLRP3炎症小体介导的焦亡，以及由RIPK1–RIPK3–MLKL轴介导的程序性坏死。
图1. TLR4过度激活引起的炎症、氧化应激与多种细胞死亡方式
其中，程序性坏死是TLR4放大肠道损伤的重要机制。TLR4可促进大量caspase-8用于生成复合物IIb；游离caspase-8的减少有利于RIPK1和RIPK3形成复合物并促进MLKL磷酸化，进而转位至细胞膜，造成膜破裂并释放损伤相关分子模式 (DAMPs)，放大TLR4介导的炎症和组织损伤。这也是程序性坏死与相对免疫静默的凋亡的不同之处，其具有更明显的促炎效应。
图2. TLR4–TRIF信号介导程序性坏死
在防治方面，本文认为母乳仍是降低NEC风险最有效且临床应用最成熟的措施。母乳成分不仅可促进肠屏障成熟和有益菌定植，还可能抑制TLR4信号轴，维持肠道微循环。益生菌同样可调节肠道菌群、增强屏障功能并降低促炎因子表达，但其使用种类与剂量仍需进一步研究。
针对分子机制的治疗方案同样显示出潜力。TLR4抑制剂Compound-34可直接抑制TLR4信号；N-乙酰半胱氨酸和褪黑素等抗氧化剂可减轻氧化应激和线粒体损伤；RIPK3或NLRP3抑制剂可能分别阻断程序性坏死和焦亡。间充质干细胞、羊水干细胞及肠道干细胞来源的细胞外囊泡也可能通过抑制炎症、促进血管生成和加快上皮修复而减轻肠损伤。不过，上述多数策略仍处于临床前研究阶段，其在早产儿中的安全性、给药方式和长期疗效尚需验证。
研究总结
本文从肠屏障发育、新生儿肠道菌群、炎症免疫、氧化应激、及细胞程序性死亡等多个层面，系统总结了NEC的发生机制。其结论是未成熟肠道对细菌LPS产生异常强烈的TLR4级联反应，进而由于其介导的多种肠细胞死亡方式进一步导致肠屏障破坏的恶性循环。并指出母乳喂养、益生菌摄入和规范化临床管理仍是现阶段最重要的预防措施，而TLR4抑制剂、多种细胞程序性死亡抑制剂、抗氧化治疗及再生医学策略则为未来的机制导向治疗提供了新方向。NEC今后有望逐步由被动处理的危重新生儿急症，转变为可以提前识别、个体化预防和精准干预的疾病。
阅读英文原文：https://www.mdpi.com/2227-9059/13/9/2288
会议预告
Biomedicines 期刊介绍
主编：Felipe Fregni, Harvard Medical School, USA
期刊主题涵盖人类健康和疾病的所有方面，如疾病的发病机制、转化医学、纳米医学、基因疗法、细胞疗法、生物制品、生物医学研究中的生物材料、天然生物活性分子、生物相似物、靶向特异性抗体以及重组治疗蛋白等。目前期刊已被 SCIE、Scopus 和 PubMed 等数据库收录。
2025 Impact Factor：4.5
2025 CiteScore：7.8
Time to First Decision：18.2 Days
Acceptance to Publication：2.8 Days
期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/Biomedicines
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