传统上，抑郁症 (Major Depressive Disorder, MDD) 的病理生理学框架主要围绕单胺类神经递质失衡展开。然而，大量临床前与临床证据表明，这一模型难以完全解释疾病的全貌，尤其是其慢性化进程与治疗抵抗现象。一篇发表于Biomolecules的综述“Neuroinflammation—A Crucial Factor in the Pathophysiology of Depression”系统性地阐述了神经炎症作为抑郁症关键驱动因素的核心作用，为我们理解这一复杂疾病提供了综合的视角。
主要内容
核心机制：大脑的免疫系统为何失控？
神经炎症是中枢神经系统 (CNS) 对内源性或外源性威胁 (如慢性压力、感染、损伤) 所做出的固有免疫反应。在抑郁症中，这一原本的保护性反应失去了控制，转变为慢性、低度的病理性状态。
小胶质细胞：从守护者到破坏者的转变
作为大脑中常驻的巨噬细胞，小胶质细胞是神经炎症的核心执行者。在健康大脑中，它们处于“静息”的监测状态。然而，在慢性压力等风险因素持续刺激下，小胶质细胞被过度激活，其形态和功能发生显著改变。它们会采纳一种促炎表型，释放出包括白介素-1β (IL-1β)、白介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 在内的大量促炎细胞因子。这些因子不仅是炎症信号，更是强大的神经调节分子，能够直接干扰神经元的功能。
细胞因子的多重破坏效应
促炎细胞因子通过多种机制损害神经环路，从而导致抑郁症状：
1.破坏神经递质平衡：它们能显著抑制关键神经递质如5-羟色胺 (血清素)、多巴胺和去甲肾上腺素的合成、释放与再摄取。例如，细胞因子可激活吲哚胺2,3-双加氧酶 (IDO)，将色氨酸 (血清素的前体) 的代谢从产生血清素的道路，劫持到犬尿氨酸通路。
2.诱导神经毒性：在犬尿氨酸通路中，色氨酸被代谢为喹啉酸等产物。喹啉酸是N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体的强激动剂，可引起兴奋性毒性、氧化应激，最终导致神经元损伤与凋亡。
图1. 犬尿氨酸通路在神经炎症和抑郁症中的作用。
恶性循环：应激、HPA轴与神经炎症的三角关系
下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴是机体应对应激的核心神经内分泌系统。在抑郁症中，HPA轴的功能失调与神经炎症形成了相互促进的恶性循环。
1.应激启动炎症：慢性心理应激是抑郁症最重要的风险因素之一。它不仅能激活外周免疫系统，使促炎细胞因子涌入循环，还能直接激活脑内的小胶质细胞，启动神经炎症。
2.糖皮质激素抵抗：应激导致HPA轴过度激活，皮质醇 (主要的糖皮质激素) 水平长期升高。正常情况下，皮质醇通过与其受体 (糖皮质激素受体) 结合，应能反馈性抑制HPA轴并发挥抗炎作用。然而，在慢性炎症环境下，神经元和免疫细胞对皮质醇的敏感性下降，出现糖皮质激素抵抗。这意味着高水平的皮质醇不仅无法有效抑制炎症，其正常的生理调节功能也宣告失灵。
3.炎症加剧HPA轴失调与脑损伤：不受控的神经炎症会进一步作用于下丘脑，促进促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 的释放，从而加剧HPA轴的亢进。同时，炎症因子与高水平的皮质醇共同作用，可抑制脑源性神经营养因子 (BDNF) 的表达，损害海马体的神经可塑性与神经发生，这与抑郁症患者的学习记忆障碍及情绪调节失常密切相关。
这个“应激-HPA轴亢进-神经炎症”的三角循环，完美解释了为何抑郁症一旦启动，便易于迁延不愈。
新兴焦点：肠-脑轴——神经炎症的远程遥控器
该综述特别强调了肠-脑轴在调节神经炎症中的关键作用。肠道微生物群的组成和功能改变 (菌群失调) 可导致肠道屏障功能受损 (“肠漏”)，使得细菌脂多糖 (LPS) 等微生物产物进入血液循环，引发全身性低度炎症。这些外周炎症信号可以通过体液循环 (透过通透性增加的血脑屏障) 或神经通路 (如迷走神经) 传递至大脑，进而“遥控”激活小胶质细胞，驱动神经炎症。这为通过益生菌、益生元或饮食干预等靶向肠道菌群来防治抑郁症提供了强有力的理论依据。
图2. 外周与中枢炎症在抑郁症中的相互作用。
临床转化：从机制到精准治疗
对神经炎症机制的深刻理解正在催生全新的治疗策略。传统的抗抑郁药虽对部分患者有效，但其作用可能部分源于其新发现的抗炎特性。目前，越来越多的临床试验正在探索将具有明确抗炎作用的药物 (如抗生素米诺环素、天然成分姜黄素、抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸等) 作为辅助疗法，用于治疗特别是治疗抵抗性抑郁症 (TRD) 患者。
未来的核心方向在于识别可靠的神经炎症生物标志物 (如特定的细胞因子谱、犬尿氨酸/色氨酸比值、影像学标记物)，从而将表现出“高炎症”特征的抑郁症患者精准识别出来，为他们提供个性化的抗炎治疗方案。
总结与展望
这篇综述表明，神经炎症绝非抑郁症的伴随现象，而是其核心病理生理环节。它通过影响神经递质、损害神经可塑性、扰乱神经内分泌并介导外周与中枢通讯，共同构成了抑郁症复杂的生物学基础。将神经免疫机制整合进抑郁症的研究与临床实践框架，不仅深化了我们对这种疾病的理解，也为突破当前治疗瓶颈，开发全新、更有效的免疫调节疗法开辟了充满希望的道路。
阅读英文原文：https://www.mdpi.com/2218-273X/15/4/502
Biomolecules 期刊介绍
主编：Lukasz Kurgan, Virginia Commonwealth University, USA;
Peter E. Nielsen, University of Copenhagen, Denmark
期刊旨在发表包括生物活性和生物源性物质的结构和功能，具有生物学和医学意义的分子机制以及生物材料及其应用等在内的高水平文章。
2024 Impact Factor：4.8
2024 CiteScore：9.2
Time to First Decision：19.4 Days
Acceptance to Publication：2.9 Days
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