文章导读
生酮饮食 (Ketogenic Diet, KD) 是一种高脂肪比例极低碳水比例的特殊的膳食模式，因其显著的减重和改善血糖的效果而备受关注，但其背后的分子机制尚不明确。最近，复旦大学洪尚宇团队在 Nutrients 期刊发表的一项研究，提出了肠道菌群在生酮饮食调控代谢过程中的核心作用，并找到了关键分子 Fgf21 和相关调控信号通路。
机制图
研究过程与结果
为了探索肠道微生物群参与调控KD相关表型的情况，研究人员将野生型C57BL/6J小鼠分为普通饮食组 (CD)、生酮饮食组 (KD) 以及生酮饮食+抗生素处理组 (AKD，抗生素处用于清除肠道菌群)。与CD组相比，KD组的体重降低、空腹血糖水平明显降低 (图1A-C)。而抗生素干预明显抑制了KD引起的代谢表型变化，这直接证明肠道菌群是生酮饮食发挥改善体重和血糖代谢表型的必要条件。
图1. 肠道微生物群显著影响KD饲喂小鼠的葡萄糖代谢。
进一步研究发现，生酮饮食能显著提升肝脏中Fgf21 基因的表达和血清中的FGF21蛋白水平，清除肠道菌群后，这种FGF21 的升高被显著抑制了 (图2A-B)。接着研究人员通过繁育Fgf21 敲除小鼠 (Fgf21KO)，以同窝野生型小鼠为对照，在KD饮食背景下分别给予纯水或抗生素 (图2 C)。研究结果发现，在缺失FGF21 的情况下，即使清除肠道菌群，生酮饮食对体重和血糖的调控作用也不再受显著影响。这表明肠道菌群主要是通过调控FGF21来实现其对代谢表型的影响 (图2 F-H)。
图2. Fgf21 对抗生素治疗诱导的代谢变化至关重要。
研究人员发现，在KD背景下，肝脏中响应氨基酸缺乏的信号通路GCN2-eIF2α-ATF5被激活，而这一通路在抗生素处理的生酮饮食小鼠中受到抑制 (图3A)。结合代谢组学分析，研究人员发现生酮饮食干预显著改变了血液中的氨基酸谱，尤其显著降低缬氨酸 (Valine) 水平。而清除肠道菌群后，生酮饮食小鼠缬氨酸水平回升，提示缬氨酸可能扮演重要角色 (图3B)。为了验证缬氨酸的关键作用，研究人员直接给生酮饮食小鼠补充缬氨酸 (图3C)。实验结果标明，补充缬氨酸有效抑制了肝脏Fgf21 的表达和血清FGF21水平的升高 (图3D-E)，同时，生酮饮食带来的体重减轻和血糖改善效果也被削弱了 (图3F-I)。这直接证明了血清缬氨酸水平的下降，是肠道菌群调控FGF21表达进而影响代谢的核心环节。
图3. 肠道菌群影响生酮饮食小鼠血清氨基酸水平，缬氨酸回补调控Fgf21 的表达、体重和葡萄糖耐受水平。
研究总结
总之，本研究探讨了KD通过改变肠道微生物群组成和氨基酸水平影响代谢途径的机制，并聚焦于GCN2-eIF2α-ATF5信号通路。这项研究揭示了一个涉及KD、Fgf21 表达和肠道微生物群的复杂调控网络。未来的研究应探索靶向特定肠道微生物群的治疗潜力，以增强或优化KD的益处。这些方法可以为开发调节微生物群的治疗方法铺平道路，以改善包括肥胖和糖尿病在内的代谢紊乱的饮食干预。通过了解这些复杂的相互作用，可能会出现有针对性的策略，为代谢性疾病的治疗和管理提供创新的解决方案。
作者团队介绍
洪尚宇 研究员
复旦大学
洪尚宇，复旦大学生命科学学院研究员、博士生导师，主要从事饮食营养与代谢调控研究。2001年本科毕业于武汉大学生科院，2007年博士毕业于中国科学院上海生科院生化细胞所，毕业后于哈佛大学医学院进行博士后研究和工作，2017年进入复旦大学生科院任教。主持多项国家级科研项目。获2018年上海市“浦江人才”，2020年湖北省科技进步三等奖。其团队在Nature Metabolism、Nature Communication、National Science Review 等期刊发表多项研究成果。
原文出自 Nutrients 期刊：https://www.mdpi.com/3056734
期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/nutrients
Nutrients 期刊介绍
主编：Lluis Serra-Majem, University of Las Palmas de Gran Canaria, Spain; Maria Luz Fernandez, University of Connecticut, USA
期刊主题涵盖常量营养素、微量营养素、生物活性营养素、运动营养、公共卫生和饮食相关疾病等学科领域。
2024 Impact Factor：5.0
2024 CiteScore：9.1
Time to First Decision：12.9 Days
Acceptance to Publication：2.3 Days
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