胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种侵袭性极强的原发性脑癌，尽管采用了现行的治疗标准，但预后仍不容乐观。鉴于免疫疗法在其他实体恶性肿瘤中的良好疗效，人们正在探索针对GBM的免疫疗法。研究发现，GBM具有多种免疫抵抗机制，包括物理血脑屏障、瘤内和瘤间高度异质性以及肿瘤微环境 (TME) 中促进免疫抑制的多种细胞和分子成分。此外，GBM利用多种代谢途径在TME中建立生存优势，这些促进GBM生长和侵袭的复杂代谢途径也会导致肿瘤免疫抵抗。一篇发表在Cancers 的综述详细讨论了与GBM病理生理学相关的关键代谢途径。
糖酵解在GBM免疫抑制中的作用
在葡萄糖转运体以及糖酵解酶过度表达的支持下，GBM细胞具有过度激活的糖酵解表型。这种代谢表型会迅速消耗TME中的葡萄糖以产生ATP，从而导致TME葡萄糖缺乏。葡萄糖缺乏对入侵的CD8+ T细胞有不利影响，因为这些细胞的活化、增殖和细胞因子表达都依赖于葡萄糖。GBM中糖酵解增加会通过增PD-L1的表达诱导T细胞衰竭。有研究计算了GBM肿瘤的糖酵解评分，发现糖酵解评分越高，恶性程度越高，生存率越低，同时包括B细胞、自然杀伤细胞和T细胞在内的多种免疫细胞群受到抑制。此外，较高的糖酵解评分与免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs) 表型之间也存在密切联系。
氨基酸代谢与免疫抑制
剥夺谷氨酰胺会改变肿瘤组织中的免疫格局。GBM细胞将谷氨酰胺代谢成α-酮戊二酸，并利用这一过程中产生的代谢中间产物来实现一系列细胞功能。由于肿瘤细胞迅速消耗谷氨酰胺并将其从TME中消耗殆尽，树突状细胞和CD8+ T细胞等免疫细胞被剥夺了氧化代谢和组蛋白去甲基化所需的关键营养物质，导致抗原呈递和记忆T细胞生成缺陷。色氨酸和精氨酸等重要氨基酸的消耗在GBM免疫抑制中也起着关键作用（图1）。色氨酸的消耗会诱导CD8+ T细胞无效能并促进Treg分化。色氨酸代谢升高也会选择性地促进Treg增殖，同时使效应T细胞缺乏必要的氨基酸。精氨酸消耗会引发CD3下调和T细胞受体信号传导异常，导致增殖停滞和细胞凋亡。色氨酸或精氨酸缺乏时，T细胞中的GCN2酶会激活并诱导应激反应，从而使蛋白质合成停止并导致增殖停滞。
图1. GBM TME中的氨基酸消耗会促进免疫功能失调。
鞘脂代谢影响免疫细胞的交通
鞘脂代谢在GBM代谢和免疫抵抗中起着关键作用 (图2)。神经酰胺-S1P轴描述了促肿瘤鞘氨醇1-磷酸 (S1P) 与其促凋亡代谢前体神经酰胺之间的平衡。神经酰胺来源于鞘磷脂，并转化为促进凋亡的鞘氨醇。鞘氨醇激酶 (SPHK1) 将鞘氨醇磷酸化，产生促肿瘤的S1P，因此SPHK1是产生促肿瘤的S1P的关键酶。人类胶质瘤中较高水平的S1P与肿瘤等级的增加呈正相关。早期的GBM肿瘤细胞与内皮细胞共培养实验表明，阻断SPHK1可抑制血管生成。进一步研究发现，SPHK1通过多种信号通路促进GBM生长，抑制SPHK1会减少肿瘤发生。最近旨在描述SPHK1 JAK2/STAT3信号传导特征的研究发现，SPHK1基因敲除可减少抗炎免疫细胞对肿瘤的浸润。
图2. 鞘脂代谢可产生多种免疫抑制后果。
结语
免疫疗法在治疗其他实体瘤方面取得了成功，但由于免疫抵抗的多种机制，这种疗法尚未应用于GBM。随着对GBM病理生理学和新陈代谢认识的加深，可以越来越清楚地认识到，肿瘤用于产生能量和生长的新陈代谢途径也在免疫抵抗中发挥着作用。这一综述中讨论的所有关键代谢途径都会直接影响肿瘤组织间质中的免疫细胞。如何为GBM TME中的抗肿瘤免疫细胞提供其所需的营养物质，使其产生有效的抗肿瘤反应，将是提高GBM免疫疗法疗效的关键因素。
原文出自 Cancers 期刊：https://www.mdpi.com/3343316
期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/cancers
Cancers 期刊介绍
主编：Samuel C. Mok, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA
期刊主题涵盖癌症治疗和免疫疗法、癌症生物标志物、流行病学和预防、肿瘤微环境、癌症病因和筛查、诊断和护理、癌症分子生物学等肿瘤学领域的各个方面。目前，期刊已被SCIE、Scopus、PubMed等重要数据库收录。
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