文章导读
乌头酸酶2 (ACO2) 缺乏症是一种极为罕见的遗传性代谢疾病，由于 ACO2 基因突变导致柠檬酸循环功能障碍，进而影响能量代谢 (图1)。这种疾病的临床表现多样，包括智力障碍、肌张力低下、视神经萎缩、小脑萎缩和癫痫等。目前全球报道的病例仅约100例，治疗手段极为有限。然而，一项最新的研究为这一罕见病的治疗带来了希望。来自德国明斯特大学的Thorsten Marquard教授及其研究团队首次尝试使用三庚酸甘油酯作为补充疗法，成功改善了两名乌头酸酶2缺乏症患者的运动能力，为这一领域的研究开辟了新方向。
图1. 乌头酸酶2 (ACO2) 缺乏症患者的生理性及缺陷性柠檬酸循环示意图，其中概述了CAC及其中间体以及绕过三庚酸甘油酯的情况。乌头酸酶2在CAC中的位置以 ACO2 表示。ACO2 缺陷导致的通路阻断以红线标记。三庚酸甘油酯绕过乌头酸酶2，将琥珀酰辅酶A作为原料提供给CAC。
研究过程与结果
这项研究聚焦于一对来自也门的兄弟，两人均携带 ACO2 基因的纯合缺失突变。基因分析显示，该突变导致蛋白质最后两个氨基酸缺失，计算机模拟预测其具有致病性。进一步的成纤维细胞分析证实，患者的乌头酸酶2活性显著降低至对照组的40%，且蛋白质水平也有所下降。临床表现上，两兄弟在婴儿期出现发热性感染后，均表现出躯干肌张力低下、运动发育迟缓、视神经萎缩等症状。这些症状与既往报道的乌头酸酶2缺乏症患者高度一致，但严重程度因人而异。
三庚酸甘油酯作为一种合成的七碳脂肪酸甘油三酯化合物，其代谢产物能够绕过缺陷的乌头酸酶2，直接为柠檬酸循环提供中间体。具体而言，庚酸通过β-氧化生成乙酰辅酶A和丙酰辅酶A，后者可转化为琥珀酰辅酶A进入柠檬酸循环。这一机制为能量代谢受阻的患者提供了替代通路。研究中，两名患者通过饮食摄入三庚酸甘油酯，剂量逐渐增加至每日热量的35%。治疗期间，尽管出现了轻微的胃肠道副作用，但患者整体耐受性良好。
治疗效果通过多项指标进行评估。运动能力的改善是研究的重点之一。患者1采用Hammersmith功能运动量表 (HFMS) 和Q-Motor评估，治疗两个月后得分从35/66提升至46/66，并保持了这一水平。Q-Motor评估还显示，其右手和左脚的快速敲击表现显著改善。患者2则通过费城儿童医院婴儿神经肌肉疾病测试 (CHOP测试) 进行评估，得分从44/64提高到60/64。这些结果表明，三庚酸甘油酯治疗对患者的运动功能具有积极影响。
代谢层面的变化同样令人瞩目。尿液有机酸分析显示，治疗后柠檬酸循环中间体 (如琥珀酸、苹果酸和富马酸) 的排泄量显著增加。此外，气相色谱-质谱法检测证实，患者血浆中的C7脂肪酸水平升高，说明三庚酸甘油酯被有效吸收和代谢。这些生化指标的改善为治疗效果提供了有力支持。
然而，治疗并非一帆风顺。在持续两年的治疗后，患者的父母因对日常生活改善效果不满意而决定停止治疗。随访发现，停止治疗六个月后，患者1的发音能力和肌张力再次下降，这一现象进一步印证了三庚酸甘油酯的短期疗效。尽管长期效果仍需更多研究验证，但这一案例为乌头酸酶2缺乏症的治疗开辟了新的可能性。
研究的创新性在于首次将三庚酸甘油酯应用于乌头酸酶2缺乏症的治疗，并通过多维度评估验证了其效果。从机制上看，三庚酸甘油酯通过补充能量代谢的中间体，缓解了因酶缺陷导致的能量供应不足。从临床上看，患者的运动功能和部分症状得到改善，为未来类似病例的治疗提供了参考。
图形摘要
研究总结
当然，这项研究也存在一定局限性。由于乌头酸酶2缺乏症的罕见性，样本量较小，且缺乏长期随访数据。此外，运动能力测试工具并非针对该疾病专门设计，可能无法全面反映治疗效果。未来的研究可以扩大样本量，探索更精准的评估方法，并进一步优化治疗方案。
总的来说，这项研究为乌头酸酶2缺乏症的治疗带来了曙光。三庚酸甘油酯作为一种安全、易用的补充疗法，不仅改善了患者的运动能力，还为代谢性疾病的治疗策略提供了新思路。随着研究的深入，这种疗法有望惠及更多患者，为罕见病治疗领域注入新的活力。
原文出自 Metabolites 期刊：https://www.mdpi.com/2218-1989/14/4/238
期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/metabolites
Metabolites 期刊介绍
主编：Amedeo Lonardo, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Italy
期刊内容涵盖代谢组学、代谢生物化学、计算和系统生物学、生物技术和医学领域相关的代谢物以及代谢方面的研究。
2024 Impact Factor：3.7
2024 CiteScore：6.9
Time to First Decision：14.4 Days
Acceptance to Publication：3.6 Days
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