01 研究背景
在新一代mRNA疫苗和核酸药物迅速发展的背景下，作为其主要递送系统的脂质纳米颗粒 (lipid nanoparticles, LNPs) 受到了广泛关注。虽然LNPs因其良好的生物相容性和递送效率被广泛应用于疫苗、基因治疗等领域，但其与免疫系统的相互作用机制仍存在诸多未知。近日，来自意大利帕维亚大学的Laura Catenacci等研究者在 Pharmaceutics 上发表综述文章，系统总结了LNPs的理化性质与免疫应答之间的关联，揭示了其在递送系统之外所具有的免疫调控潜力。
LNPs与免疫系统相互作用的主要机制。本图概述了LNP在体内可能引发的免疫反应路径。LNPs的物理化学属性 (如大小、电荷、表面修饰等) 决定其与免疫细胞的相互作用，并可通过三种主要机制激活免疫反应：① 吞噬后通过Toll样受体 (TLRs) 等模式识别受体激活先天免疫；② 激活补体系统产生炎性因子；③ 血浆中形成蛋白冠后影响其免疫识别与体内归趋。这些机制共同影响LNPs在体内的生物分布、递送效率与安全性。
02 综述内容
在这篇综述中，作者系统梳理了LNPs在进入体内后的免疫行为，尤其聚焦于其与先天免疫系统 (innate immunity) 和适应性免疫系统 (adaptive immunity) 的不同交互路径。研究指出，LNPs的物理和化学属性，包括其粒径大小、表面电荷 (如阳离子或中性)、形状 (球形、椭球形等) 以及膜的柔韧性 (fluidity)，会显著影响其与免疫细胞 (如巨噬细胞、树突状细胞) 的识别与吞噬能力。例如，阳离子LNPs更容易引发炎症反应，而较小粒径的LNPs在淋巴转运和抗原呈递方面具有更高效率。此外，这些理化特性还决定了其在体内的循环时间、组织分布与生物相容性，从而影响其整体免疫调节效果。通过这部分内容，作者强调了LNPs设计的精细化调控对于平衡疗效与免疫安全性的关键意义。
文章还深入阐述了LNPs在体内可能引发的免疫激活机制，主要包括三种通路：(1) Toll样受体 (TLRs) 介导的识别与信号传导；(2) 补体系统 (complement system) 被脂质结构或表面电荷激活；(3) 血浆蛋白吸附后形成的蛋白冠 (protein corona) 影响其免疫识别特性。其中，LNPs包裹的mRNA可被胞内TLR7或TLR8识别，从而诱导I型干扰素的产生，是mRNA疫苗激发免疫反应的重要基础。而补体系统的激活则与某些阳离子脂质的化学结构密切相关，可能引发过敏样反应或炎症。至于蛋白冠的形成，其组成受到LNPs表面结构影响，它不仅调控LNPs在血液中的稳定性，也决定其被免疫系统如何“看待”和处理。作者指出，理解这些机制不仅有助于提高LNPs递送效率，还可为降低其免疫副反应提供策略支持。
LNPs物理特性对免疫系统相互作用的影响路径。该图总结了LNPs的关键物理参数 (粒径、形状、表面电荷、柔韧性) 如何调控其与免疫系统的相互作用。小粒径LNPs更易被淋巴系统摄取并促进抗原递呈；不同电荷状态可诱导不同程度的炎症反应；柔软或可变形的纳米颗粒可能减少免疫识别并延长血液循环时间。该图强调了“结构-功能”关系对于免疫调节和个性化纳米设计的指导意义。
03 总结及展望
本综述系统阐明了LNPs理化性质与免疫系统之间的复杂关系，揭示了其在激活先天与适应性免疫中的多重机制，强调了LNPs在药物递送之外所具备的免疫调控潜力。作者指出，LNPs的组成设计 (如电荷、粒径、包裹物类型) 不仅影响其体内分布和细胞摄取效率，还显著调节其免疫原性与炎症反应。未来研究应进一步探索LNPs在不同免疫背景下的生物行为，尤其是在个体化医学、慢性疾病治疗及免疫耐受机制中的潜在价值。同时，还需重视蛋白冠形成、免疫激活门槛、以及长期安全性等关键问题，以推动LNPs向更精准、更安全的递送系统演化，助力其在疫苗开发、基因治疗和肿瘤免疫中的临床转化与应用拓展。
原文出自 Pharmaceutics 期刊：https://www.mdpi.com/3059032
期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/pharmaceutics
Pharmaceutics 期刊介绍
主编：Patrick J. Sinko, Rutgers University, USA
期刊领域涵盖生物制药、药物递送、药物控释、药物制剂、药物靶向、药代动力学、纳米医学、药物遗传学、药物基因组学、药效学等。
2024 Impact Factor：5.5
2024 CiteScore：10.0
Time to First Decision：15.5 Days
Acceptance to Publication：2.9 Days
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