研究背景

抑郁症仍是全球最具挑战性的健康问题之一，数百万人饱受其情感和认知症状的困扰。传统抗抑郁药物通常需要数周才能见效，导致许多患者寻求更快的缓解方法。在此背景下，(S)-氯胺酮作为一种突破性的快速起效抗抑郁药 (RAAD) 应运而生。然而，鉴于人们对其副作用与安全性心存顾虑，进一步探寻更为高效且安全的替代方案成为当务之急。近期研究聚焦于 (R)-氯胺酮与mGlu_2/3受体拮抗剂LY341495的组合——简称mixRL，该组合在临床前模型中已展现出快速且持续的抗抑郁效果。这种新型组合不仅改善了抑郁症的情感症状，还缓解了通常与该疾病相关的认知障碍。

来自波兰科学院Maj药理学研究所的Agnieszka Pałucha-Poniewiera博士及其团队在 Pharmaceuticals 期刊上发表了一项研究，探讨了mixRL在慢性不可预见性温和应激 (Chronic Unpredictable Mild Stress, CUMS) 抑郁模型中的抗抑郁作用机制，以及内侧前额叶皮层在这一过程中的作用。此外，他们还研究了mixRL的安全性特征。

图1. mixRL在抑郁模型中的作用过程。

研究过程与结果

• 行为影响

本研究一项重要发现是，mixRL能够有效逆转长期压力引发的记忆缺陷。这种记忆缺陷是抑郁症的典型特征。通过行为学检测，研究人员观察到，对经历CUMS的小鼠单次给予mixRL，不仅能缓解类似抑郁的行为，还能改善前额皮层 (PFC) 依赖的记忆。这是一项重要的进展，因为传统抗抑郁疗法往往无法有效治疗记忆障碍。

图2. 在慢性不可预见性温和应激 (CUMS) 抑郁模型小鼠中，同时给予 (R)-氯胺酮 (1毫克/公斤) 和LY341495 (0.3毫克/公斤) (即mixRL) 对时间顺序记忆任务中的辨别指数的影响。

• 电生理研究结果

电生理数据为观察到的改善提供了更深入的机制见解。在CUMS模型小鼠中，PFC的场电位和配对脉冲反应的幅度发生了显著改变，提示突触传递受到破坏。给予mixRL后，这些异常得到了逆转，恢复了PFC的突触功能。这表明mixRL可能通过调节谷氨酸信号传导来发挥作用，谷氨酸信号传导是情绪调节和认知功能中的关键途径。

• 长时程增强 (LTP)

本研究中，最引人瞩目的发现之一是前额皮层中长时程增强 (LTP) 的恢复。LTP作为一种与学习及记忆有着紧密联系的突触可塑性形式，在遭受CUMS的小鼠模型中，其表现出现了明显的降低。这种情况与抑郁状态下观察到的记忆障碍相一致。经过mixRL治疗后，研究人员观察到LTP有所恢复，这进一步支持了这样一种观点：该组合药物不仅有助于缓解抑郁症状，还可通过促进神经可塑性来增强认知功能。

图3. 在CUMS小鼠模型中研究了mixRL (R-氯胺酮+LY341495) 对场电位 (FP) 记录、配对脉冲刺激和LTP诱导的影响。

• 主要结果

mixRL抗抑郁和认知增强作用的机制在于其能够调节PFC的谷氨酸能传递。PFC在调节情绪和认知功能 (包括记忆、决策和情感处理) 方面发挥着关键作用。PFC中谷氨酸能信号传导的失调与抑郁症和认知衰退均有关。

(R)-氯胺酮是氯胺酮的一种立体异构体，已通过调节NMDA受体 (谷氨酸能信号传导中的关键角色) 显示出快速抗抑郁作用。然而，尽管 (S)-氯胺酮已被用作快速起效的抗抑郁药，但对其副作用和可持续性仍然引起人们担忧。

LY341495是一种mGlu_2/3受体拮抗剂，通过靶向代谢型谷氨酸受体 (参与突触传递和可塑性的精细调节) 来补充 (R)-氯胺酮的作用。通过结合这两种化合物，mixRL增强了突触可塑性，恢复了正常的神经传递，并可能提供了更平衡和可持续的治疗效果。

研究结论

研究结果表明，mixRL组合表现出以下特性：

快速作用：mixRL组合显示出快速抗抑郁作用，为传统抗抑郁药提供了更快起效的替代方案。

认知恢复：mixRL不仅逆转了由长期压力引起的记忆缺陷，还恢复了长时程增强 (LTP)，这是认知功能的一个标志。

安全性：该组合似乎具有较低的不良反应风险，解决了对其他快速起效抗抑郁药 (如氯胺酮) 的一个主要担忧。

随着对这种组合的研究继续深入，它有望成为重度抑郁障碍 (MDD) 患者，尤其是那些经历治疗抵抗性抑郁或作为其病情一部分的认知障碍患者的有效治疗选择。PFC依赖性记忆和突触功能的恢复尤其令人兴奋，因为它可能代表了一种应对抑郁症的双重方法——同时改善情绪和认知健康。

虽然需要进一步的研究来确认这些在人体临床试验中的有前景的结果，但(R)-氯胺酮和LY341495的组合有望通过提供快速缓解和长期益处以及良好的安全性特征来塑造抑郁症治疗的未来。

阅读原文：https://www.mdpi.com/2135404

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/pharmaceuticals

Pharmaceuticals 期刊介绍

主编：Amélia Pilar Rauter, Universidade de Lisboa, Portugal

期刊主题涵盖了药物化学、药理学、生物制药、药物递送、药物控释、药物制剂、天然产物、药代动力学和纳米医学等。

2023 Impact Factor：4.3

2023 CiteScore：6.1

Time to First Decision：13.9Days

Acceptance to Publication：3.4 Days