01 文章引言
帕金森病 (Parkinson's Disease, PD) 遗传景观的特征是罕见的高外显率致病变异导致家族性疾病；遗传风险因素变异以及高频率、低外显率的变体在极少数帕金森病病例中会驱动帕金森病的风险。这些变异会小幅增加发生散发性帕金森病的风险。这些相关的知识有可能对帕金森病患者的临床护理产生重大影响。基于此，英国普利茅斯大学的 Stephen Mullin 博士及其团队在 Genes 期刊发表了文章，总结了这些遗传影响，并讨论了关于帕金森病的治疗和临床试验设计的意义。
02 研究背景
帕金森病 (PD) 是一种神经退行性疾病，它的特征是一系列核心运动异常 (运动缓慢、肌肉僵硬和震颤) 以及许多非运动特征 (如便秘、焦虑和痴呆)。帕金森病的病理标志是路易体，它是错误折叠的 α-突触核蛋白 (由 SNCA 基因编码) 的聚集体，会导致中脑产生多巴胺的神经元丢失。然而，帕金森病的诊断标准仅基于临床特征。因此，帕金森病可以被认为是一种临床综合征，其病因学途径汇聚为多巴胺丢失和临床帕金森病的共同最终表现。目前还没有针对帕金森病的疾病缓解疗法，治疗重点是多巴胺替代疗法以缓解症状。
03 研究内容
据估计，遗传变异约占患帕金森病的总风险的 25%。与帕金森病相关的遗传变异在频率和风险方面有所不同 (图 1)。一方面，有一些单基因的罕见变异足以导致疾病 (即具有致病性)。这些帕金森病的单基因病因主要是通过对受影响家庭的联结分析来确定的。此类基因的例子包括 SNCA、PARK7 和 PRKN。另一方面，全基因组关联研究 (Genome Wide Association Studies, GWAS) 已经确定了大量常见的遗传变异，这些变异单独对帕金森病的发病风险有少量贡献。在这个谱系的中间，有一些不常见 (但不罕见) 的变异，发挥了中间风险，如 GBA 和 LRRK2 变异。
图 1. 根据等位基因频率和帕金森病相关风险对帕金森病遗传变异进行分组的总结。
◉ 单基因帕金森病
一系列基因座和基因已经以孟德尔方式与帕金森病表型相关联，并且最初被指定为“PARK”基因座，其数字后缀代表发现的时间顺序。然而，多个 PARK 位点可以指代相同的基因 (例如，PARK1 和 PARK4 都指代 SNCA) 并且一些早期的 PARK 位点不再被认为是致病的 (例如，PARK5)。具有高外显率的变异非常罕见，而具有可变外显率的变异在世界范围内更为常见，特别是在特定人群中。
(1) 高外显率的单基因主要包括：SNCA、VPS35 及 PRKN/ PARK7/ PINK1 等。
(2) 可变外显率的单基因主要包括：LRRK2、GBA 及 Heterozygous PRKN。
LRRK2 和 GBA 与家族性帕金森病相关。它们既可以被视为遗传“风险因素”，因为其中某些变异的存在会增加患帕金森病的风险；也可以被视为具有不完全外显率的常染色体显性致病变异。这种区别有些武断，特别是当考虑不同的变体时，因为一些变体表现出高外显率可以被认为是帕金森病的单基因原因。
◉ 散发性帕金森病
与最初通过受影响的家系研究确定单基因关联的家族性帕金森病研究相反，散发性帕金森病的遗传学主要通过常见遗传变异的病例对照 GWAS 进展。多个常见的遗传变体 (通常定义为小等位基因频率大于 5%) 的综合效应会导致发生常见疾病的风险，如散发性帕金森病。
◉ 帕金森病的疗法
(1) 帕金森病改善剂
在帕金森病治疗中可使用疾病改善剂来减缓或停止导致神经元丢失的过程。如果单个基因异常会大大增加帕金森病的风险，那么针对该变异及其生物学后果的策略就很有吸引力。
改善剂主要包含：GBA、LRRK2、SNCA 和 Mitochondria。
(2) 药物基因组学
对于帕金森病，治疗的选择取决于一系列因素，包括患者偏好和副作用风险。然而，对副作用的预测很困难，有些副作用会对个人造成极其严重的后果 (例如，冲动控制障碍)。准确预测严重副作用以及可能的反应的能力将对个体患者大有裨益。与多巴胺作用和代谢相关的基因中的大量常见变异与帕金森病的药物有效性和副作用有关。这些包括多巴胺受体基因 (DRD1、DRD2、DRD3、DRD4)、多巴胺转运蛋白基因 (SLC6A3) 和儿茶酚-O-甲基转移酶基因 (COMT)。然而，许多这些关联研究的数量很少，并且侧重于候选基因的一个子集。
◉ 为临床试验选择合适的帕金森病队列
干预性临床试验组应该是匹配的，以便它们只在接触干预措施方面有差异。任何差异，包括基因变异，都可能导致假阴性或假阳性结果。而不考虑遗传变异可能会无意中导致临床试验组不匹配。原则上，通过遗传学平衡临床试验组可以更好地评估干预措施，但是这需要对所有参与者进行基线基因分型并取得其适当的许可。招募具有特定遗传风险因素的帕金森病个体 (例如，仅具有 LRRK2 p.G2019S 帕金森病的个体) 可以实现更多的遗传分层队列。除了平衡试验组之外，还有可能使用遗传学来招募由于单基因风险或高多基因风险评分而进展更快的队列。
04 研究结论
遗传学对帕金森病发展的风险贡献了大约 25%。事实上，遗传风险因素存在显着重叠，表明存在共同的疾病机制。随着遗传知识的日益丰富，吸收信息并将其提供给临床医生、研究人员和患者是一种新策略，而这种策略正在被创建。尽管对不同形式的单基因糖尿病的治疗影响已将基因检测推向临床实践，但常规的帕金森病护理的情况还不是这样。虽然可以向个别患者提供一些有关疾病风险和预后的信息，但预测范围会产生不确定性。遗传学知识有可能改进临床试验设计，并为帕金森病患者产生新的和优化现有的治疗方案。作者在本综述中总结了与帕金森病相关的单基因和多基因变异，讨论其临床意义，并在适当的时候与糖尿病进行比较，以强调这种知识如何塑造和影响疾病管理。
原文出自 Genes 期刊
Day, J.O.; Mullin, S. The Genetics of Parkinson’s Disease and Implications for Clinical Practice. Genes 2021, 12, 1006.
Genes 期刊介绍
主编：J. Peter W. Young, University of York, UK
期刊主题涵盖了与 DNA、RNA、染色体、基因、遗传学和多组学相关的所有内容。下设 18 个专题，从人类、动物、植物、微生物、分子遗传、种群进化和高新技术等多个角度全方位审视遗传学和基因组学的前沿研究。
2021 Impact Factor：4.141
2021 CiteScore：5.0
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Time to Publication：36 Days
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