本研究针对肝癌免疫治疗中肿瘤微环境（TME）免疫抑制问题，率先证明含砷药物美拉胂醇（MEL）激活肿瘤细胞的cGAS-STING通路，诱导抗肿瘤免疫应答。但高剂量MEL过度激活促癌因子TNF-α，削弱免疫疗效。为此，本研究制备了一种基于PLGA的纳米粒用于共递送MEL与TNF-α抑制剂来那度胺（LEN），通过红细胞膜伪装和AEAA靶向修饰，精准富集于肝癌组织，在两种小鼠模型中显著逆转免疫抑制TME，实现抗肿瘤效果。本研究为肝癌的化学免疫治疗提供了新策略。
中文标题：新型肝癌免疫疗法：双药联用打破免疫抑制，激活抗癌“防御系统”
英文原题：Lenalidomide promotes melarsoprol-activated cGASSTlNG-mediated immunotherapy for hepatocellular carcinoma via attenuating TNF-a activity
通讯作者：
郭建锋， 吉林大学
余 卓， 上海中医药大学附属曙光医院
第一作者：
邹宜芳， 吉林大学
关键词：肝癌；纳米颗粒；药物递送；化学免疫疗法；联合治疗
研究背景
肝癌是全球高发癌症，传统免疫疗法效果有限，主要归因于TME的免疫抑制特性。近年来，cGAS-STING通路被证实是激活抗肿瘤免疫应答的关键靶点。然而，过度激活该通路可能引发TNF-α水平显著升高，进而削弱疗效。本研究基于“老药新用”策略探索砷剂药物MEL与免疫调节剂LEN的协同作用，并借助纳米技术克服药物递送难题。
研究成果
郭建锋教授和余卓主任医师等联合研究发现MEL和LEN联合应用打破免疫抑制僵局（图1）。含砷药物MEL原本用于治疗非洲锥虫病，本研究发现其可诱导肝癌细胞DNA损伤，激活cGAS-STING通路，显著抑制肿瘤生长。但高剂量 MEL 会过度激活NF-κB信号通路，释放大量TNF-α，抵消免疫激活效果，甚至加速肿瘤进展。LEN是临床批准的免疫调节剂，可抑制TNF-α的产生。实验表明，LEN与MEL联合使用能保留IFN-β等免疫激活因子的表达，同时降低TNF-α水平，解除免疫抑制，增强抗肿瘤免疫应答（图2）。
为解决药物递送难题，研究开发了AEAA靶向红细胞膜伪装PLGA纳米载体（co-formulation）。红细胞膜涂层可延长血液循环时间，避免被机体免疫系统清除；表面修饰AEAA分子，特异性结合肝癌细胞高表达的Sigma-1受体，实现肿瘤富集；在肿瘤酸性环境中快速释放药物，激活抗肿瘤免疫效应（图3）。
在原位接种和化学致癌物诱导两种肿瘤模型中，co-formulation显著缩小肿瘤体积，延长小鼠生存期。此外，免疫刺激性的CD8+ T、CD4+ T等细胞增加，免疫抑制性的调节性 T 细胞（Tregs）减少，证明co-formulation成功逆转肿瘤免疫抑制微环境（图3）。
未来方向
本研究计划进一步优化纳米载体的制备工艺，探索与其他抗肝癌临床疗法的联合应用，以期为肝癌患者提供更高效、低毒的治疗选择。
主要作者简介
郭建锋 吉林大学药学院教授，从事抗癌药物制剂新技术的研究工作。现任吉林省细胞生物学会、生物物理学会理事，吉林省药学会药剂专业委员会常务委员，《亚洲药物制剂科学》、《材料展望》青年编委。获评吉林省高层次人才，获批吉林省优秀青年基金，连续入选World’s Top 2% Scientists年度榜单。
余 卓 上海中医药大学附属曙光医院主任医师，从事中西医结合防治肝癌的工作。主持国家自然科学基金青年科学基金项目（B类）等四项国家自然科学基金，获得“曙光计划”、“晨光计划”、“启明星计划”、“优秀青年医学人才”等人才项目，获得 “银蛇奖-三等奖”、“医树奖-青年科技创新奖”等荣誉。
邹宜芳 吉林大学生物药学专业博士研究生。主要研究方向为药物制剂新技术和肿瘤免疫治疗研究。
引用本文
Zhuo Yu, Yifang Zou, Shulan Han, et al., Lenalidomide promotes melarsoprol-activated cGAS-STING-mediated immunotherapy for hepatocellular carcinoma via attenuating TNF-α activity. Fundamental Research. 5(3) (2025) 1298-1312.
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