上海交通大学医学院附属第九人民医院苏文如课题组与中南大学湘雅医院王祥珪团队合作，通过单细胞转录组测序分析了不同妊娠阶段、产后早期及健康人的外周血免疫细胞，并探讨了怀孕与衰老免疫的关系。研究首次建立了人类怀孕期间外周血免疫细胞的单细胞图谱，揭示了怀孕过程中感染风险增加和自身免疫减少的特点。该研究为理解孕期生理变化及开发产后恢复干预提供了重要理论依据。

中文标题：人类怀孕过程中外周血免疫单细胞水平动态变化

英文原题：A dynamic peripheral immune landscape during human pregnancy

通讯作者：苏文如，上海交通大学医学院附属第九人民医院

第一作者：刘秀兴，中山大学中山眼科中心

关键词：单细胞RNA测序；妊娠；母体免疫系统；免疫耐受；衰老

背景介绍

怀孕期间，母体免疫系统经历广泛适应性变化，以确保对胎儿的耐受性并保障正常分娩。这一独特免疫状态影响孕妇对疾病的易感性，且在妊娠早、中、晚期表现不同。研究表明，妊娠期间感染风险增加；而葡萄膜炎等自身免疫性疾病在怀孕期间发病率下降，产后则上升。因此，探索妊娠各阶段免疫系统的差异，对于揭示怀孕期间免疫相关疾病的潜在机制具有重要意义。

研究成果

研究发现，怀孕导致适应性免疫功能的显著下降，主要表现为T细胞（TC）、记忆性亚群和浆细胞比例的减少。受怀孕影响最大的淋巴细胞类型包括CD8⁺ TC、NK细胞，这些细胞的细胞毒性基因表达下降，尤其是妊娠晚期。怀孕下调了多个与自身免疫反应相关的基因和通路，例如CD4⁺ TC的Th17细胞分化在孕期逐渐下降，而CD4⁺ TC和B细胞的细胞凋亡和基因沉默则在孕早期更为明显。这些结果提示母体血液免疫与胎盘局部免疫之间存在密切关联。

研究还发现，适应性免疫功能的下降与异常的细胞间信号通路密切相关。研究揭示了妊娠期间树突状细胞与淋巴细胞之间的抗原呈递作用，以及淋巴细胞的活化和趋化作用的下调。而耐受性信号通路如ICOS和activin的升高也可能在免疫调节中发挥作用。

妊娠还导致单核细胞（MC）的活化。怀孕期间MC比例增加，并且在晚期妊娠阶段，MC的活化表现尤为明显，尤其在IL-1等炎症信号通路的上调。这种现象与妊娠晚期的生理性子宫炎症和免疫激活一致。研究还表明MC的活化可能是适应性免疫功能下降的代偿机制。研究者发现，淋巴细胞的基因下调多于上调，而MC的基因表达则呈相反趋势。通过鉴定在MC中上调而在CD4⁺ TC中下调的基因和功能，进一步证实了MC在免疫代偿机制中的作用（图1）。

研究还通过比较怀孕和衰老免疫特征，揭示了怀孕可能促进免疫衰老。妊娠期间，MC表现出氧化应激、衰老和炎症反应增强，而NK细胞则表现出细胞防御反应和细胞迁移的下调。一些衰老标记物（如CDKN1A和STAT3）的表达在怀孕期间显著增加，提示怀孕可能加速了免疫衰老（图2）。值得注意的是，妊娠期间的炎症、氧化应激和衰老相关表型在产后有所抑制，抗氧化剂可能促进这种恢复。

未来方向

本研究首次在单细胞层面揭示了母体免疫系统的动态变化（图3）。MC比例增加及炎症反应增强作为免疫代偿机制，在妊娠晚期尤为显著，提示其可能成为分娩结局预测因素。研究提出怀孕促进免疫衰老，并在产后得到部分逆转，提示产后需关注抗氧化治疗。该研究拓展了人们对怀孕这一生物学过程的认识，期待后续大样本以及长时间纵向研究的进一步探究。

主要作者简介

苏文如  教授，主任医师，博士研究生导师。主持国家自然科学基金青年科学基金项目（B类）、国家重点研发计划课题等国家级基金。广东省杰出青年科学基金项目获得者。主要研究方向为眼科免疫炎症性疾病的基础及临床研究。

刘秀兴  博士后，入选2024年度“博新计划”。担任 Discover Immunity 杂志编委，Nat. Commun. 等特邀审稿人。研究方向：基于多组学技术深入发掘了葡萄膜炎和青光眼等致盲性眼病的靶点和新型药物，为制定个性化治疗方案提供了理论支持。

引用本文

Xiuxing Liu, Lei Zhu, Zhaohao Huang, et al., A dynamic peripheral immune landscape during human pregnancy . Fundamental Research, 5(1) (2025) 391-406.

https://doi.org/10.1016/j.fmre.2022.06.011

原文链接（复制到浏览器中查看）：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667325822002813

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