可入侵大脑的病毒(9)
Viruses and the Brain—A Relationship Prone to Trouble(9)
前记：
在今年1月31日出版的国际专业杂志《Viruses(病毒)》上，由分别来自波兰华沙大学和美国田纳西大学的两位学者(Mielcarska, M.B.，Rouse,B.T.）联名发表了一篇综述论文，题目是《Viruses and the Brain—A Relationship Prone to Trouble（病毒和大脑——容易出问题的关系）》（见参考文献）。
狂犬病毒是典型的嗜神经(大脑)病毒，系统了解各种病毒与大脑的关系，有助于我们更深入理解狂犬病毒的致病机理。现将此文译成中文供参考（中文题目有更改）：
可入侵大脑的病毒(9)
4. 一旦保护中枢神经系统的屏障被突破(续)
4.2. 慢性神经退行性疾病与病毒感染(2)
4.2.2. 阿尔茨海默病（AD）及其他主要神经认知障碍（MNDs）
痴呆症(Dementia)，现称为主要神经认知障碍（MND），其特征是记忆和认知功能进行性且持续性衰退。它被认为是全球第五大死亡原因 [420]。最常见的主要神经认知障碍包括阿尔茨海默病（AD）（全球约有 2,500 万人受其影响，占所有病例的 60%-80%）和血管性痴呆（约占病例的 15%）[421-423]。家族性阿尔茨海默病仅占总数的 1%-5%[422]。就血管性痴呆而言，已有大量风险因素被证实 [424]，但主要神经认知障碍的潜在病因仍阻碍着对这些疾病的有效预防。
包括阿尔茨海默病在内的大多数主要神经认知障碍（MND）都属于蛋白质病(proteopathies)，其定义为脑内天然蛋白质的聚集，这些蛋白质被认为是疾病病理的关键介导因子 [425]。令人惊讶的是，在患者脑中观察到的阿尔茨海默病标志物 ——β- 淀粉样蛋白（Aβ）的沉积，可能是大脑为抑制入侵者影响而产生的生理性应对措施 [426]。血管性痴呆的特征是脑血流受损，导致微小梗死灶的形成，这些梗死灶共同造成血管性脑损伤，这是该综合征的关键病理特征 [427]。值得注意的是，这种类型的病理改变在其他类型的痴呆中也可见到。淀粉样蛋白理论和血管理论是试图解释阿尔茨海默病和血管性痴呆起源的核心框架 [428]。然而，阿尔茨海默病和血管性痴呆的频繁发生和共存加剧了病因和诊断的复杂性，使得病理表现具有可变性和不确定性 [428]。
在几乎所有主要神经认知障碍的发病机制和进展中，一个突出的特征是中枢神经系统中持续的炎症反应，这是神经胶质细胞对需要修复的损伤信号做出的反应 [429]。慢性神经炎症反应的根本原因可能是一种持续性刺激，这种刺激最终会导致神经退行性改变 [429,430]，而此类刺激可能包括病原体，尤其是病毒。
特别是在受到感染时，小胶质细胞会对刺激变得更加敏感，这种现象被称为小胶质细胞启动（microglial priming）。这些细胞可作为炎症细胞因子的主要来源，从而加剧脑部炎症 [431]。
事实上，已有多种已知病毒被认为可能与主要神经认知障碍的病因有关。这些病毒包括小核糖核酸病毒科成员 [432,433]、寨卡病毒、人类免疫缺陷病毒、麻疹病毒、甲型流感病毒、丙型肝炎病毒 [434]，以及至少六种疱疹病毒科成员，其中一些可在阿尔茨海默病患者的脑中检测到 [435]。人们密切关注单纯疱疹病毒1型脑部感染的作用，但迄今为止尚无令人信服的证据。由于单纯疱疹病毒1型在普通人群中的血清阳性率很高，且一些研究表明，65%-75% 的其他方面健康的已故个体脑中携带单纯疱疹病毒 1 型 [34]，这使得问题变得复杂。对于人疱疹病毒6型也有类似的发现，在高达87.5%的无活动性感染临床体征或神经系统疾病的人群脑中可检测到其存在 [145]。有趣的是，一项研究表明，约1%的人群中，人疱疹病毒6型基因组存在于身体所有有核细胞中，这归因于感染并整合到生殖祖细胞中 [157]。
我们必须得出结论：有大量间接但极少得到证实的信息表明疱疹病毒与任何神经退行性综合征有关。然而，这个问题远未解决。可以想见，主要神经认知障碍可能是由多种感染的累积影响或高病毒剂量暴露引发的此类损伤所致。正在进行的对大型队列进行长期随访并研究多种感染的研究结果可能会解决这一难题。例如，一项对数十万人痴呆症发病前接触 925 种传染病的分析得出结论，痴呆症风险与住院治疗的感染发作次数相关 [436]。中枢神经系统感染的风险最大，但一个复杂的情况是，中枢神经系统外的感染也更可能导致痴呆症。另一项对数十万人和 45 种病毒暴露的研究表明，病毒性脑炎或其他器官的病毒感染与痴呆症之间存在强烈关联 [437]。有趣的是，在脑炎后第一年诊断出痴呆症的可能性最大，但即使在病毒暴露 15 年后，神经退行性疾病的风险仍显著升高。
其他支持病毒可能导致痴呆症的证据包括接种疫苗后痴呆症风险降低。例如，威尔士全国范围内针对水痘-带状疱疹病毒的带状疱疹疫苗接种计划与接种者痴呆症发病率下降相关，特别是血管性痴呆和阿尔茨海默病 [438]。有趣的是，这种降低与血管健康改善有关，而非带状疱疹发病率下降。此外，脊髓灰质炎和流感疫苗接种与阿尔茨海默病后期发病风险降低 25%-60% 相关 [439]。这些发现表明，针对带状疱疹的疫苗以及其他针对老年人的疫苗可能在降低痴呆症风险方面发挥作用。然而，在我们改写规则之前，这些有趣的观察结果需要独立验证。
可以肯定的是，一些病毒感染，特别是与中枢神经系统相关的感染，与痴呆症风险持续升高有关。值得注意的是，这种关系也适用于中枢神经系统外的感染，这意味着它们在影响脑部健康方面发挥作用。此外，病毒感染与其他因素（如遗传）的相互作用可能导致痴呆症发病率升高。可以想见，痴呆症风险的增加更多地可能是由全身性炎症状态而非任何特定或多种感染驱动的。
（未完待续）
参考文献：
Mielcarska, M.B.; Rouse,B.T. Viruses and the Brain—A Relationship Prone to Trouble. Viruses, 2025, 17(2), 203; https://doi.org/10.3390/v17020203.
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