可入侵大脑的病毒(6)
Viruses and the Brain—A Relationship Prone to Trouble(6)
前记：
在今年1月31日出版的国际专业杂志《Viruses(病毒)》上，由分别来自波兰华沙大学和美国田纳西大学的两位学者(Mielcarska, M.B.，Rouse,B.T.）联名发表了一篇综述论文，题目是《Viruses and the Brain—A Relationship Prone to Trouble（病毒和大脑——容易出问题的关系）》（见参考文献）。
狂犬病毒是典型的嗜神经(大脑)病毒，系统了解各种病毒与大脑的关系，有助于我们更深入理解狂犬病毒的致病机理。现将此文译成中文供参考（中文题目有更改）：
可入侵大脑的病毒(6)
4. 一旦保护中枢神经系统的屏障被突破(续)
4.1. 病毒感染人类大脑时的疾病状况(续)
4.1.1. 黄病毒科病毒的中枢神经系统感染
昆虫传播的黄病毒科中的若干成员可侵入人类及家畜的中枢神经系统，引发严重且有时会持续很久的神经系统疾病，甚至导致死亡。不过，这些病毒引发的人类感染大多无症状，或仅出现易与流感混淆的轻微临床症状，但也有部分感染者会发热并出现急性神经症状，进而可能发展为脑炎，还有一些患者会遭受长期神经并发症及永久性残疾的困扰。表4 总结了四种最常见的影响人类的黄病毒感染后的结局。
表 4. 与特定嗜神经黄病毒感染相关的脑炎及其他神经系统综合征
日本脑炎病毒（JEV） | 西尼罗河病毒（WNV） | 蜱传脑炎病毒（TBEV） | 寨卡病毒（ZIKV） | |
疾病传播方式 | 蚊虫叮咬 | 蚊虫叮咬 | 蜱虫叮咬、饮用受感染反刍动物的未经巴氏消毒的乳汁（占感染病例的 1%）[202] | 蚊虫叮咬、胎盘传播、性传播 [203] |
脑炎病例多发的地理区域 | 亚洲、澳大利亚、西太平洋地区 [204] | 欧洲和北美洲 [82] | 中欧 / 北欧及东北亚地区 [205] | 非洲、东南亚、密克罗尼西亚、法属波利尼西亚、美洲各地 [206] |
最易患脑炎的人群 | 儿童 | 老年人或免疫功能低下者 [207] | 成年人 | 新生儿 |
是否有可用疫苗 | 是 | 否 | 是 | 否 |
感染病毒后发展为脑炎的比例 | 0.1–1%[208] | 0.67%[209] | 2–25%[210] | 未知 |
每年脑炎病例数 | ~100,000[211] | 数千例 [212] | 10,000–15,000[213] | 新生儿中未知，成人病例极少 [214] |
脑炎死亡率 | 20–30%[215] | 超过 10%[216]，西尼罗河病毒引发的脑膜炎死亡率为 10–20%[217] | 1–40%[218]—— 在重症感染中，蜱传脑炎表现为脑膜脑炎，死亡率较高 [219] | 未知 |
与感染相关的其他神经系统综合征 | 脑膜炎 [220]、脊髓灰质炎样弛缓性麻痹 [221]、帕金森综合征 [222]、神经精神后遗症、认知和语言障碍 [223]、吉兰 - 巴雷综合征 [224,225] | 脑膜炎、脊髓灰质炎 [226]、吉兰 - 巴雷综合征 [227]、急性弛缓性麻痹 [228]、运动障碍、认知困难 [229]、神经精神后遗症 [230,231] | 脑膜炎、吉兰 - 巴雷综合征 [232]、永久性轻瘫、脑炎后综合征 [210]、癫痫、侧索硬化、弥散性硬化、帕金森样疾病、精神衰退进而导致严重痴呆和 / 或死亡 [233] | 新生儿小头畸形及其他先天性畸形、吉兰 - 巴雷综合征 —— 成人中主要表现 [234]、脑病、脑膜炎、脊髓炎、癫痫发作 [214] |
并非黄病毒科的所有成员都会经常引发神经系统问题，丙型肝炎病毒（HCV）、黄热病毒（YFV）和登革病毒就是典型例子。此外，有些病毒（如寨卡病毒）在感染胎儿或新生儿时，主要表现为神经病原体的特征。另外，一些黄病毒感染还与后续的慢性综合征相关，如自身免疫相关疾病以及全身性或代谢性紊乱，这些都可能对神经系统结局产生影响。
黄病毒要造成神经损伤，必须从血液进入中枢神经系统，这需要穿过血脑屏障。一旦进入中枢神经系统，其结局取决于受感染的细胞类型、位置、感染程度，在某些情况下，还取决于病毒对宿主感染应答程度的调控能力。日本脑炎病毒、西尼罗河病毒和蜱传脑炎病毒被认为会引发一些最严重的神经感染，可表现为急性暴发性脑炎综合征，死亡率较高（见表 3）。其中，日本脑炎病毒引发的神经症状严重，与其他节肢动物传播的病毒相比，它导致的伤残调整寿命年损失更大 [208]。黄病毒性急性脑炎会伴随脑内高病毒滴度、炎症细胞因子和趋化因子水平升高、血脑屏障破坏及其他血管损伤，进而导致颅内压升高和中枢神经系统明显肿胀 [235]。此外，在脑的多个区域会观察到病灶和坏死区，具体位置因涉及的黄病毒不同而有所差异 [236]。患者可能出现行为和运动异常、痉挛性麻痹及认知障碍。许多急性病幸存者会出现脑炎后综合征（post-encephalitic syndrome）和 / 或遭受多种长期或永久性神经后遗症的影响，涉及中枢神经系统、周围神经系统或两者皆有 [237,238]。特别是日本脑炎病毒（JEV），可能在原发性急性脑炎数月后复发 [239]。
在黄病毒感染中，神经元是主要的靶细胞类型，这些细胞可能被病毒直接杀死，或因免疫介导的机制而间接受损。特定黄病毒易感染的非神经元细胞列于表5 中。
表 5. 人类中枢神经系统中被黄病毒感染的非神经元细胞
黄病毒 | 可被感染的中枢神经系统非神经元细胞 |
日本脑炎病毒（JEV） | 星形胶质细胞 [82]、小胶质细胞、脑微血管内皮细胞（BMECs）[240]、周细胞 [241]、神经祖干细胞 [81] |
西尼罗河病毒（WNV） | 星形胶质细胞 [242]、少突胶质细胞 [243]、脑微血管内皮细胞 [244]、周细胞 [245] |
蜱传脑炎病毒（TBEV） | 星形胶质细胞、少突胶质细胞 [205]、小胶质细胞 [246]、脑微血管内皮细胞、周细胞 [247] |
寨卡病毒（ZIKV） | 星形胶质细胞、少突胶质细胞 [248]、小胶质细胞、脑微血管内皮细胞 [249]、周细胞 [190]、神经祖细胞 [250]、神经胶质祖细胞 [251] |
西尼罗河病毒是否感染小胶质细胞仍存在争议，因为这些细胞不支持病毒复制 [242]。神经胶质细胞、脑微血管内皮细胞，甚至一些炎症细胞可能成为黄病毒的潜在储存库，使病毒能在宿主体内长期持续存在 [252-255]，并影响临床症状的表现。有证据表明，病毒RNA 或许还有完整的病毒颗粒能在中枢神经系统中长期留存 [202,256,257]。事实上，黄病毒引发的疾病可能产生多种不同的后果。这可能反映了每种病毒独特的细胞和组织嗜性、它们逃避或对抗宿主免疫能力的差异，以及感染的致病效应与宿主应答所致损伤之间的相互作用 [3,258]。的确，我们需要充分了解哪些因素导致了黄病毒感染结局的差异，以期为控制这些在许多地区日益受关注的麻烦病原体提供有用线索 [259-261]。
越来越多的证据表明，一些黄病毒感染可能作为病因，或至少作为辅助因素，与某些慢性神经退行性疾病的发生有关。其中一些疾病主要被视为自身免疫性损伤（见表4 和表6）。
表6. 自身免疫性疾病及相关的黄病毒感染
自身免疫性疾病 | 定义 | 发病时间 | 与自身免疫性疾病相关的黄病毒感染 |
自身免疫性脑炎（AIE） | 急性至亚急性进展性脑炎症，与针对中枢神经系统中表达的自身抗原（常为神经元蛋白）的抗体存在相关 [262]。 | 可在脑炎发病早期或发病时出现，通常在病毒感染恢复期或数周后 [263]。 | 日本脑炎病毒、西尼罗河病毒 [264,265] |
急性播散性脑脊髓炎（ADEM） | 急性感染后进展性炎症性疾病，特征为脑和脊髓脱髓鞘及其他类型的神经损伤 [266]，也可在接种疫苗后发生。 | 在中枢神经系统感染期间或之后数天至数周内，或在有中枢神经系统受累的疾病之后发生。 | 登革病毒、寨卡病毒 [237,267-269]。日本脑炎病毒免疫接种后 [270]。 |
吉兰 - 巴雷综合征（GBS） | 感染后周围神经病，由自身免疫性破坏周围神经系统中的神经所致 [271]。 | 通常在病毒感染后数天至数周内发病。 | 登革病毒、西尼罗河病毒、日本脑炎病毒和寨卡病毒 [224,227,272,273]。 |
例如，约45% 的日本脑炎幸存者会出现帕金森综合征 [274]，该术语涵盖了以运动功能障碍和姿势不稳为特征的多种神经退行性疾病 [275]。此外，慢性蜱传脑炎可表现出多种神经系统症状，包括类似帕金森病（PD）的疾病 [276]，西尼罗河病毒感染的幸存者可能会出现抑郁、记忆力减退以及运动功能障碍 [277]。影响神经轴的全身性登革病毒感染也被认为是发生神经退行性疾病（NDs）的潜在危险因素 [278]。值得注意的是，在黄病毒科中，登革病毒每年引发的感染病例数最多，据估计全球每年有 1-4 亿例，其中高达 20% 的病例涉及中枢神经系统 [279,280]。大量利用黄病毒感染动物模型开展的研究还揭示，持续性病毒损伤与在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）或多发性硬化症（MS）中观察到的变化存在相似之处 [277,281]。即使目前尚无确凿证据表明黄病毒是人类慢性神经退行性疾病的病因，但它们在某些病例中作为辅助因素发挥作用似乎是可能的。此外，当黄病毒被认为是急性或慢性神经退行性综合征的病因时，通过使用疫苗进行控制是有可能的。已有针对多种黄病毒的成功疫苗，尤其在动物疾病防控方面。
（未完待续）
参考文献：
Mielcarska, M.B.; Rouse,B.T. Viruses and the Brain—A Relationship Prone to Trouble. Viruses, 2025, 17(2), 203; https://doi.org/10.3390/v17020203.
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