可入侵大脑的病毒(5)
Viruses and the Brain—A Relationship Prone to Trouble(5)
前记：
在今年1月31日出版的国际专业杂志《Viruses(病毒)》上，由分别来自波兰华沙大学和美国田纳西大学的两位学者(Mielcarska, M.B.，Rouse,B.T.）联名发表了一篇综述论文，题目是《Viruses and the Brain—A Relationship Prone to Trouble（病毒和大脑——容易出问题的关系）》（见参考文献）。
狂犬病毒是典型的嗜神经(大脑)病毒，系统了解各种病毒与大脑的关系，有助于我们更深入理解狂犬病毒的致病机理。现将此文译成中文供参考（中文题目有更改）：
可入侵大脑的病毒(5)
4. 一旦保护中枢神经系统的屏障被突破
4.1. 病毒感染人类大脑时的疾病状况
一旦成功进入中枢神经系统，有几种类型的病毒会造成神经损伤。我们在前几节中已经描述了一些例子，表 3 列出了在人类中会引发具有临床后果的神经病变的主要知名病毒。
表 3. 导致人类神经病变及临床结局的病毒
病毒 | 常见的中枢神经系统进入方式 | 常见临床表现 | 结局与病毒持续性 | 受感染的中枢神经系统细胞 | |
科：疱疹病毒科 | HSV-1、HSV-2 | 由感觉神经元突起从三叉神经节（HSV-1）或骶背根神经节（HSV-2）顺行运输 [137]，经嗅觉通路 [138] | 严重的急性坏死性脑炎（HSV-1）、脑膜炎（HSV-2）[139]，或无症状存在 —— 来自无神经系统疾病死亡者的尸检数据（2–100%）[140] | 脑炎常导致终身脑损伤或死亡。病毒会潜伏并永久存在于神经组织中 | 神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞 [141] |
VZV | 由神经元突起从背根神经节和脑神经节顺行运输 | 脑膜炎或脑炎，常无并发带状疱疹皮疹 [142,143]，或无症状存在 —— 来自无神经系统疾病证据者的尸检数据（1–27.5%）[144,145] | 症状可缓解，可能有或无神经后遗症，脑炎可导致致命结局。推测病毒会在中枢神经系统中持续存在，因其会在神经元中建立潜伏状态 | 神经元、星形胶质细胞 [146]、少突胶质细胞 [147] | |
EBV | 经受感染的淋巴细胞 | 脑膜炎、脑炎、中枢神经系统淋巴瘤 | 症状可缓解，可能有或无长期后果（取决于宿主免疫状态及其他因素 [148]），可能以死亡告终。会在周围神经系统和 / 或中枢神经系统中建立终身感染 [149] | 神经元 [150]、星形胶质细胞、小胶质细胞 [151] | |
CMV | 推测经受感染的单核细胞 [132] | 脑膜炎、脑炎（尤其在免疫抑制个体中） | 在原免疫隔绝者（naive）和免疫功能低下者中可引发中枢神经系统并发症或导致致命结局 [152]。通常会在周围神经系统和 / 或中枢神经系统中建立终身感染 [149] | 神经元（存在争议）、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞、神经祖细胞 [153] | |
HHV-6A、HHV-6B | 经嗅觉通路 [154]、受感染的淋巴细胞或视束 [155] | 脑炎或无症状存在 —— 来自无神经系统疾病死亡者的尸检数据（19–87.5%）[145,155,156] | 脑炎常导致严重后遗症或可能引发死亡 [157]。病毒会在周围神经系统和 / 或中枢神经系统中建立终身感染 [149] | 神经元、星形胶质细胞 [158]、小胶质细胞 [159]、少突胶质细胞 [160] |
表 3（续）
病毒 | 常见的中枢神经系统进入方式 | 常见临床表现 | 结局与病毒持续性 | 受感染的中枢神经系统细胞 | |
科：小核糖核酸病毒科 | 脊髓灰质炎病毒 | 经血脑屏障和运动神经元 [72] | 麻痹性脊髓灰质炎 | 运动神经元严重且不可逆损伤，在瘫痪者中，5–10% 死亡 [161]。有研究表明病毒可能在存活患者体内持续存在 [162] | 神经元 [72] |
肠道病毒 A71 型 | 血源性途径 —— 跨细胞途径和 / 或内皮细胞感染 [163] | 脑膜炎、脑炎、脊髓灰质炎样综合征、脑脊髓炎（风险可能与年龄较小相关）[164] | 中枢神经系统受累可能导致严重后遗症，死亡罕见报道 [165]。肠道病毒 A71 在人类中枢神经系统中持续存在的机制和程度尚不明确 [166] | 神经元、星形胶质细胞 [167]、小胶质细胞 [168] | |
科：正黏病毒科 | 甲型流感病毒亚型 | 推测经嗅神经通路 [169–171]、脑神经 [172]、血脑屏障内皮细胞 [173] | 急性脑炎或流感相关脑病 | 起病急，常在数天内导致严重发病和高死亡率 [173] | 神经元 [174]、星形胶质细胞 [175] |
科：副黏病毒科 | 腮腺炎病毒（MuV） | 经脉络丛 —— 病毒感染脉络膜和室管膜上皮细胞 [176]，在病毒血症期间经穿过血脑屏障的单核细胞 | 脑膜炎 | 通常为轻症或无症状，常可完全恢复 [177]。有症状的中枢神经系统感染较少见，罕见致命病例 [178]。在罕见情况下，据信病毒会在中枢神经系统中持续存在 [179,180] | 神经元 [181] |
麻疹病毒 | 血源性途径 —— 感染脑内皮细胞 [182]，在受感染的中枢神经系统浸润巨噬细胞中 [183] | 原发性脑炎、感染后脑脊髓炎、亚急性硬化性全脑炎 | 所有疾病都可能导致严重且永久性脑损伤 [184]，亚急性硬化性全脑炎必然致命。病毒可能在神经元中持续存在 [185] | 神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞 [183] | |
亨尼帕病毒属（HeV、NiV） | 直接经鼻黏膜和血源性途径 [186] | 发热性疾病或脑炎 | 疾病可能致命，幸存者可能出现严重神经后遗症 [187] | 中枢神经系统微血管内皮细胞、神经元 [188]、星形胶质细胞、少突胶质细胞 [189] | |
科：弹状病毒科 | 狂犬病病毒（RABV） | 逆行轴突运输 | 进行性狂犬病脑炎 | 结局必然致命 | 神经元、星形胶质细胞（野毒株）[53] |
表 3（续）
病毒 | 常见的中枢神经系统进入方式 | 常见临床表现 | 结局与病毒持续性 | 受感染的中枢神经系统细胞 | |
科：黄病毒科 | 脑炎黄病毒 | 沿外周神经系统和轴突运输、血源性途径 —— 感染脉络丛细胞 [190]、无细胞病变效应地感染血脑屏障细胞（伴随连接蛋白下调），或经白细胞穿过血脑屏障 [83] | 严重脑炎及其他神经系统综合征 | 脑炎常致命或可能导致暂时性或永久性神经功能缺损 [96]。病毒可能在中枢神经系统中持续存在 | 神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞（参见表 5） |
科：披膜病毒科 | 委内瑞拉马脑炎病毒、西方马脑炎病毒、东方马脑炎病毒 | 沿外周神经顺行运输、嗅觉途径 [191]、血源性途径 —— 经完整血脑屏障转胞吞 [89] | 从轻微发热疾病到严重脑炎 | 脑炎的致死率为 1–75%，取决于病毒株 [89]。病毒复制和 / 或基因组 RNA 可能在中枢神经系统中持续存在 [192] | 神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞 [193] |
科：逆转录病毒科 | 人类免疫缺陷病毒 | 在受人类免疫缺陷病毒感染的单核细胞中 | 人类免疫缺陷病毒相关性神经认知障碍 | 认知、运动和行为异常 [194]。病毒在中枢神经系统中持续存在 | 小胶质细胞、星形胶质细胞 [195] |
科：冠状病毒科 | 严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型 | 经嗅觉上皮、视神经、血源性途径 —— 感染脑内皮细胞 [196] | 脑病（在大多数重症新冠患者中）、新冠长期后遗症 | 伴有严重或长期神经功能障碍和缺损 | 神经元、星形胶质细胞、脉络丛上皮细胞 [197] |
神经入侵的后果可能在感染后迅速显现，如几种黄病毒所致情况，也可能需要较长时间（长达数年）才会表现出来。在后一种情况下，病毒感染的作用（尤其是作为临床综合征的唯一病因时）存在争议，这将在描述这些疾病的章节中提及。中枢神经系统感染的结局与它所引发的细胞损伤程度密切相关。早在病毒穿过中枢神经系统屏障时，免疫细胞和屏障内皮细胞就可能被激活并释放促炎因子，进而导致反应性星形胶质细胞增生和小胶质细胞激活 [198]。激活的神经胶质细胞释放的炎症细胞因子、介质和神经递质可能会加剧神经炎症状态，导致神经毒性和最终的细胞死亡。中枢神经系统细胞死亡可能通过凋亡发生；例如，病毒蛋白可能破坏各种 Bcl-2（B 细胞淋巴瘤 2）家族成员的平衡，从而启动这一死亡途径。炎症可通过坏死性凋亡或焦亡引发细胞死亡，分别由肿瘤坏死因子受体或识别病毒病原体相关分子模式的受体和蛋白的激活，或由不同的炎症小体（ inflammasome）通路介导 [199]。在细胞损伤严重且无法修复的情况下，还可能观察到坏死细胞或局灶性坏死病变，细胞因坏死（necrosis）而死亡 [200]。
或许最著名的导致中枢神经系统损伤的病原体是朊病毒（prions），它缺乏核酸但为自我复制的蛋白质。所引起的是慢性感染，通常致命，主要损伤中枢神经系统。人类中的例子有库鲁病（Kuru）、克雅氏综合征（ Creutzfeldt–Jakob Syndrome），偶尔还有由感染朊病毒的动物传播的疾病，如牛海绵状脑病（也称为 “疯牛病(mad cow disease)”）、影响北美各地鹿科动物的慢性消耗性疾病，以及影响绵羊和山羊的羊痒病( scrapie) [201]。最后，有证据表明，在某些情况下，占人类基因组高达 8% 的内源性逆转录病毒可能被激活，至少作为辅助因子参与某些神经系统综合征的表现。这一问题将在后面的章节中简要讨论。以下描述主要涵盖会对中枢神经系统造成急性损伤且未在病毒如何进入中枢神经系统的章节中提及的病原体。
（未完待续）
参考文献：
Mielcarska, M.B.; Rouse,B.T. Viruses and the Brain—A Relationship Prone to Trouble. Viruses, 2025, 17(2), 203; https://doi.org/10.3390/v17020203.
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