可入侵大脑的病毒(2)
Viruses and the Brain—A Relationship Prone to Trouble
前记：
在今年1月31日出版的国际专业杂志《Viruses(病毒)》上，由分别来自波兰华沙大学和美国田纳西大学的两位学者(Mielcarska, M.B.，Rouse,B.T.）联名发表了一篇综述论文，题目是《Viruses and the Brain—A Relationship Prone to Trouble（病毒和大脑——容易出问题的关系）》（见参考文献）。
狂犬病毒是典型的嗜神经(大脑)病毒，系统了解各种病毒与大脑的关系，有助于我们更深入理解狂犬病毒的致病机理。现将此文译成中文供参考（中文题目有更改）：
可入侵大脑的病毒(2)
2. 进入大脑并非易事
大脑有很好的防御能力，很少有病毒能成功进入大脑。除了难以穿透的颅骨外，还有两道高度特化的多细胞防御墙，血脑屏障（BBB）和血－脑脊液屏障（BCSF），如果病毒或其他因子（如毒素或药物）要从全身部位进入脑组织，就必须穿过这两道屏障。血脑屏障由非由开孔血管组成，而是由极化内皮细胞( polarized endothelial cells)、毛细血管基底膜( capillary basement membrane)、外周细胞（pericytes）和星形胶质细胞端足（astrocyte endfeet）组成，它们提供了血液和血管周围空间的有效分离[6]（见图1）。
内皮细胞（endothelial cells）是血脑屏障的中心成分，依赖于与外周细胞和星形胶质细胞的相互作用，以及中枢神经系统微环境中循环的因子，如细胞因子和其他可溶性分子[2,7]。
血脑屏障最重要的作用之一是精确调节细胞间和血管的通透性（permeability），这是通过连接复合物（junction complexes）实现的，包括连接内皮细胞的紧密连接、粘附连接和间隙连接[8,9]。紧密连接（Tight junctions，TJs）由完整的膜蛋白如闭合蛋白(occludin)和密封蛋白(claudin)组成，其中claudin-5是血脑屏障的主要组成密封蛋白(claudin)。紧密连接（TJ）还包括附加的连接粘附分子、细胞质附属闭塞带磷酸化蛋白和其他分子[10]。紧密连接（TJ）对离子和小分子提供低的细胞间通透性，是血脑屏障特性的主要贡献者。粘附连接（adherens junctions）呈现出与TJ相似的组织结构，由钙粘蛋白（cadherins）和支持的连环蛋白（catenins）组成，它们调节信号传导过程并确保细胞-细胞粘附[8]。间隙连接（Gap junctions ）由连接蛋白家族（connexin family）中的蛋白质组成[12]，在细胞增殖和细胞间通讯[13]之外的迁移中发挥作用。连接到连接脚手架蛋白( junction scaffolding proteins)的细胞骨架( cytoskeleton)也是细胞间连接不可或缺的组成部分。血脑屏障内皮细胞(endothelial cells)之间的连接类型如图2所示。
图1. 病毒通过血脑屏障(BBB)进入中枢神经系统(CNS)的机制。存在于体循环系统的病毒可通过多种机制破坏脑内皮细胞，进而侵入中枢神经系统(CNS)。这些包括：不造成细胞损伤的跨细胞运输( transcellular Trafficking)；内皮感染(dothelial infection )伴损伤；细胞间迁移与病毒蛋白直接破坏细胞连接和激活的屏障细胞产生的促炎细胞因子的参与；促炎细胞因子和生物活性介质破坏血脑屏障，破坏细胞稳态，破坏细胞连接，导致构成血脑屏障(BBB)的细胞受损；特洛伊木马病毒( Trojan horse)在感染细胞内传播。对于每一种机制，都提到了利用这一途径感染中枢神经系统(CNS)的病毒。
血脑屏障(BBB)的血管内皮细胞是动态的、半透性的、极具选择性的，并起着调节进入和通过血脑屏障的作用。然而，血脑屏障可能受到损伤，其渗透性可能随着人年龄的增长而增加，导致年龄相关综合征的发作，其中一些可能与机会主义病毒感染有关，正如Noe及其同事所讨论的那样。此外，一些感染可能会加速神经退行性疾病（NDs）[15]，一些人推测这种情况发生在一些COVID-19[15]的幸存者身上。
血－脑脊液屏障（BCSF）由两层膜组成，一层由脉络膜丛上皮细胞组成，另一层是蛛网膜，由几层成纤维细胞组成[17]，包裹着脑[18]。脉络膜丛衍生膜由一层特殊的纤毛胶质细胞组成，形成室管膜上皮，排列在脑室一侧产生脑脊液，另一侧环绕毛细血管。与血脑屏障相比，BSCF屏障血管是有孔的，星形胶质细胞不参与屏障结构。BCSF屏障是脑内稳态的关键决定因素，具有多种功能。这些包括分泌和调节脑脊液的离子和营养成分，这为脉络丛和大脑之间通过脑脊液的信号转导提供了一条途径[19]。这也限制了潜在的神经毒性化合物进入中枢神经系统。此外，BCSF屏障参与免疫细胞从血流进入中枢神经系统的募集、偏斜和抑制。脑脊液可能阻止大多数病毒进入大脑，尽管与血脑屏障相比，对于这是如何实现的研究很少。目前已经建立了几个BCSF屏障模型，因此预计将进一步了解病毒- BCSF相互作用的后果。最近的其他研究表明，衰老与BCSF屏障的形态和分子变化以及脑脊液（CSF）生成和转换的改变有关。这些变化可能导致与年龄相关的认知能力下降和神经退行性疾病，并可能导致对病毒的易感性，这些病毒可能导致这样一些病变[21,23]。
有人认为对中枢神经系统进行保护，非常类似于中世纪城堡的防御[24,25]。城堡周围有两堵墙，与护城河接壤，位于封闭的大门后面，隐藏起来，但很明显[26,27]。然而，尽管有这些保护屏障，像大脑这样的城堡从来都不是不可战胜的，有些病毒确实会入侵神经系统。接下来，我们将描述病毒为实现这一机制而采用的不同策略。
图2. 连接血脑屏障毛细血管内皮细胞( capillary endothelial cells)的细胞间连接。紧密连接(Tight junctions )是由跨膜蛋白，如闭合蛋白(occludin)、密封蛋白(claudin)和连接粘附分子（junctional adhesion molecule）形成的，这些蛋白与细胞质支架闭塞带（cytoplasmic scaffolding zonula occludens，ZO）蛋白相连，这些蛋白直接与细胞骨架的肌动蛋白丝相互作用。粘附连接(Adherens junctio)主要由E -钙粘蛋白( E-cadherins )和β-连环蛋白( β -catenins)组成，后者将连接固定在肌动蛋白细胞骨架(the actin cytoskele)上。间隙连接( Gap Junctions)是由相邻细胞的质膜上的两个半通道(hemichannels)形成的，这两个半通道由称为连接蛋白(connexins)的蛋白质亚基组成。
（未完待续）
参考文献：
Mielcarska, M.B.; Rouse,B.T. Viruses and the Brain—A Relationship Prone to Trouble. Viruses, 2025, 17(2), 203; https://doi.org/10.3390/v17020203.
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