野生动物口服狂犬病疫苗:全球展望(3)
A GLOBAL PERSPECTIVE ON ORAL VACCINATION OF WILDLIFE AGAINST RABIES
前记：
人类狂犬病的99%以上来源于狗。只要实现了狗群中狂犬病的彻底消除，就能确保人类狂犬病的彻底消除。
2015年12月，世界卫生组织（WHO）等国际组织联合提出了到2030年在全球实现犬介导的人类狂犬病零死亡（Rabies: Zero by 2030）的战略目标。我国政府也承诺将在2030年全面消除本土狂犬病。
由于狂犬病毒在多种野生动物中持续传播，难以通过疫苗接种或隔离彻底消灭，对狂犬病目前设立的目标只能是消除而不是根除，只能是要求在人类及其主要传染源--狗中将狂犬病彻底消除。
在猫狗和人群中消除狂犬病以后，仍然存在从野生动物输入狂犬病的风险，仍需持续监测野生动物和猫狗并采取防控措施，如发现突发的由野生动物引发的狂犬病的个别病例时，要及时在周边的猫狗和人群中进行预防性疫苗接种，以防疫情扩大。
理想状态当然是将狂犬病彻底根除，因此从现在开始就要积极探索在野生动物中消除狂犬病的可行方法。
以下综述论文概述了野生动物口服狂犬病疫苗研究的历史、现状和对未来的展望（见参考文献）。
该综述论文的7位作者都是国际知名的狂犬病专家，分别来自美国、加拿大、法国、以色列、德国和韩国。其第一和通讯作者是美国的Charles E. Rupprecht博士，他是目前在世的全球最著名的狂犬病专家，是过去三十年全球在狂犬病研究方面发表论文最多的作者，曾于2021年获得国际兽医卫生协会( International Veterinary Health，IVH)的狂犬病英雄奖（Rabies Hero Awards）（见相关博文）。
野生动物口服狂犬病疫苗:全球展望(3)
2. 疫苗（VACCINES）(2)
2.2. 改良活病毒疫苗（MLV） 的研究进展 (MLV progression)
CVS 和 LEP 株在最初的实验室应用中效果不佳，但采用另一种狂犬病毒（RABV）株的应用取得了进展。SAD 株于 1935 年首次分离出来，随后被适应于细胞培养，并经过连续传代以获得用于兽医的减毒疫苗 ERA (Abelseth 1964; Lawson et al. 1967)。该疫苗株是后来所有关于 ORV 中改良活病毒疫苗（modified-live viral vaccines，MLV）的实验室研究和实地工作的始祖(Baer et al. 1971; Mayr et al. 1972; Black and Lawson 1973; Debbie et al. 1972)。给予足够强效的 MLV 可诱导产生病毒中和抗体（VNA），并在口服疫苗接种后对致命的狂犬病毒攻击感染提供后续保护（补充材料图 S3）。
20 世纪 70 年代，在圈养狐狸身上首次通过实验室概念验证了口服狂犬病疫苗（ORV），证明口腔是病毒复制的主要部位 (Baer et al. 1975)。随后，ERA 株（当时由于 ERA 作为兽用疫苗的专有使用而被错误地称为 SAD）被转交给欧洲的研究人员进行进一步的野外开发。从 1978 年瑞士的首次试验开始，衍生出了多种 ERA/SAD 活疫苗株，并在欧洲广泛使用，共分发了约 6,500 万剂，其中 SAD 株的使用最为广泛(Steck et al. 1982; Muller et al. 2015 b）。相比之下，在加拿大，自 1985 年以来，用于野生动物 ORV 的唯一狂犬病活疫苗株是 ERA BHK21，共分发了数千万剂(MacInnes et al. 2001)。在美国，除了实验性的概念验证外，没有在野外使用过用于野生动物 ORV 的活疫苗。尽管这些第一代 ORV 活疫苗有效，但它们与残留的致病性以及偶尔由 ERA/SAD 病毒引起的疫苗相关狂犬病病例有关 (Fehlner-Gardiner et al. 2008; Muller et al. 2009; Hostnik et al. 2014; Vuta et al. 2016; Calvelage et al. 2020; Smreczak et al. 2022)。新一代减毒活疫苗（MLV）生物制品由狂犬病毒（RABV）的抗原变异株组成，这些变异株最初是在体外通过中和性单克隆抗体（MAb）压力筛选出来的 (Wiktor and Koprowski 1980)。对狂犬病毒糖蛋白抗原决定簇变异的选择产生了无致病性变异株 (Coulon et al. 1983; Dietzschold et al. 1983; Tuffereau et al. 1989)。其中一个源自伯尔尼街毒株（SAD Bern）的无致病性变异株，其狂犬病毒糖蛋白有一个核苷酸的改变，被称为街毒阿拉巴马吉夫株（Street Alabama Gif，SAG1），已被证明可通过口服方式使狐狸产生免疫 (Le Blois et al. 1990; Follmann et al. 1992; Artois et al. 1997)。SAG1 疫苗在瑞士和法国都用于红狐的口服免疫。从 SAD 中分离出的另一个无毒突变株，在狂犬病毒糖蛋白的 333 位密码子处有两个核苷酸差异，从而产生了一个遗传上更稳定的病毒，称为 SAG2(Schumacher et al. 1993; Lafay et al. 1994)。这些非致病性病毒疫苗使用浓度较高，效果相当显著(Ma¨hl et al. 2014; Masson et al. 1996)。自 1993 年起，SAG2 疫苗在瑞士、法国、爱沙尼亚、芬兰、意大利和希腊等几个欧洲国家被更广泛地用于野生动物的狂犬病疫苗接种(Mahl et al. 2014)。除了现场有效性之外，在分发了 200 万剂 SAG2 疫苗之后，未检测到与疫苗相关的狂犬病病例（不像第一代 ERA/SAD MLV 疫苗），这证明了这种第二代野生动物狂犬病疫苗生物制品的安全性。
(未完待续)
参考文献：
Charles E. Rupprecht, Tore Buchanan, Florence Cliquet, Roni King, Thomas Muller,Boris Yakobson, and Dong-Kun Yang, A GLOBAL PERSPECTIVE ON ORAL VACCINATION OF WILDLIFE AGAINST RABIES，Journal of Wildlife Diseases, 60(2) : 241-284 , 2024, URL: https://doi.org/10.7589/JWD-D-23-00078.
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