原名：Microbial cocktails raise bar for C. diff. treatments

译名：微生物鸡尾酒抑制难辨梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile）的侵染

期刊：Nature Biotechnology 

1.难辨梭状芽孢杆菌侵染（CDI）：难辨梭状芽孢杆菌（Clostridioides difficile）会导致医药卫生相关侵染，是一种重要的医药卫生病原菌。过去20年中，随着高毒力菌株在世界范围内的大爆发，使得难辨梭状芽孢杆菌侵染（Clostridioides difficile infection，CDI）的流行机制已有明确的研究（图1）。粪菌移植（Fecal transplantation，FMT）充分说明肠道菌群组成与人类疾病的发生紧密相关，同时也是一种具有前景的人类疾病治疗方法，尤其是在难辨梭状芽孢杆菌侵染抑制中的作用。

图1 难辨梭状芽孢杆菌侵染的发生

2.鸡尾酒疗法：因为药物的配置方法和配置鸡尾酒很相似，将多种药物混合，用特殊的方法将其混合均匀，故得名。最初，混合药物疗法是对付艾滋病的最有效治疗方法，既可以阻止艾滋病病毒繁殖，又可以防止体内产生抗药性的病毒。近年来在其他疾病上，也有人将类似的联合用药疗法称为相对应的"鸡尾酒疗法"。

1.抑制难辨梭状芽孢杆菌的微生物鸡尾酒产品SER-109研发历程

  今年8月，Seres 公司的3期临床试验为预防难辨梭菌（C. diff）感染的复发提供了积极数据，人们再次寄希望于纯化的、组成确定的细菌混合物能够有效地治疗这类感染，而且可能比粪菌移植（FMT）更安全。目前，也有几家公司在进行粪菌定制的微生物鸡尾酒治疗难辨梭状芽孢杆菌（C. diff）侵染的研究，并取得了有利的后期实验数据。

  Seres的SER-109是从健康人供体的粪便中提取的厚壁菌门（Firmicutes）微生物的混合物，通过分离纯化并将其包装在胶囊中。在3期试验中，治疗组的患者每天服用4粒胶囊，持续3天。八周后，微生物鸡尾酒SER-109减少了难辨梭菌复发的患者比例。与常用化学药剂相比，感染率降低了30.2％，达到了该研究的主要目的。利兹大学的马克·威尔科克斯（Mark Wilcox）在对该结果进行讨论的电话会议上称该药物至少与FMT一样有效。马萨诸塞州总医院FMT核心实验室的负责人伊丽莎白·霍曼（Elizabeth Hohmann）认为SER-109与胶囊给予的FMT具有相当的可比性。

  尽管2016年Seres公司产品SER-109的临床二期结果并不理想，但其质量检测均合格，故在临床三期进行增加了药物剂量。药物剂量可能会导致植入动力学和幅度的显着差异，而后者是药物药代动力学的量度。将剂量增加大约十倍会加快细菌的吸收速度，帮助重组微生物组并导致产生与微生物相关的代谢产物，这些代谢产物对难辨梭菌的生存或发芽有重要影响。临床二期结果表明，复发感染的50％出现在在感染开始后的一到两周内。因此，需要鸡尾酒必须在病原菌发病的窗口期内迅速发挥其抑制作用。

  值得注意的是，Seres还更改了用于鉴定参与者是否被艰难梭菌所感染的测试。通过检测病原菌所产生的毒素对基于酶联免疫反应（ELISA）的PCR诊断方法进行替代，从而可以检测出活动性感染而非单纯的定殖。仅针对这种活动性感染，可以最大程度地将药物的作用与常用化学药剂区分开。

  除Seres公司之外，也有其他公司进行微生物鸡尾酒相关产品及临床试验。Finch公司正在开发CP101，CP101是一种基于粪便转移的治疗方法，用于保存的冻干胶囊中，以防止难辨梭状芽孢杆菌的复发感染。在2期研究中，CP101在8周时显示出比安慰剂高74.5％的持续缓解率。Finch正在准备进行CP101的大型验证性3期试验。另外两家公司，Rebiotix和Vedanta Biosciences，正在寻求基于微生物的药物来阻止难辨梭菌感染的复发，并且都处于后期开发阶段。Rebiotix正在对其灌肠形式的商业化FMT进行关键的3期研究。Vedanta Biosciences预计将读出VE303的2期试验，该试验与其他三种候选药物不同，它是由八种培养的克隆共生细菌菌株组成的明确的联盟。

  SER-109是最接近市场的产品，可能会在2021年下半年在美国获得批准。尽管粪便来源的细菌混合物似乎足以提供成功预防复发梭状芽胞杆菌所需的功效。感染，同样的细菌携带是否在其他适应症中转化为成功是一个悬而未决的问题。 

2.抑制难辨梭状芽孢杆菌的微生物鸡尾酒产品SER-109可能作用机制

  当然，病原C. diff的特性也是该治疗成功的原因所在。C.diff的危害主要是由于长期使用强抗生素治疗后，菌群的失衡所引起。与FMT一样，该微生物鸡尾酒的机制在于移植细菌可以恢复微生物区系，并因此可对艰难梭菌产生抑制作用。除C. diff之外，这种复合菌群对其他疾病的治疗将更具挑战性，因为其他疾病的病理程序会被更加复杂的多因素所影响。

  菌群状况与疾病调节之间的联系确实存在。细菌可能会将胆汁酸从肝脏泵入肠道，然后将其转化为继发性胆汁酸。这些伯胆汁酸与仲胆汁酸的比例很重要：前者过多而后者不够，就会促进艰难梭菌的繁衍。C.diff它还会产生毒素，穿透屏障，而其他肠道微生物分解纤维形成的短链脂肪酸可以帮助屏障再次密封。有学者称，所有这些机制对微生物群落的最终影响不仅仅在于与艰难梭菌作斗争。它还有助于重构抑制C.diff有益细菌群落。

3.微生物鸡尾酒产品在人类疾病治疗中的应用

  诸如结肠炎和感染之类的炎性疾病下一步将进入该领域。一种微生物鸡尾酒MaaT013在临床可预防骨髓移植后的移植物排异反应。Finch公司的FIN-211可能会在明年进行自闭症谱系障碍（ASD）相关疾病的使用。FMT仍然是一种具有价值的研究工具，它可以帮助了解扩展基于微生物的药物领域有哪些。生物技术公司和学术机构正在合作致力于该问题的相关研究。Vedanta正在与荷兰莱顿大学医学中心合作，研究使用连续FMT治疗非酒精性脂肪性肝病的方法。Second Genome正在积极开发一种基于微生物的方法来治疗ASD。Seres公司没有对SER-109进行定价，但根据目前的治疗费用（包括住院费用），Cowen高级研究分析师Joseph Thome将其定价在20,000美元以上。

  粪菌移植对于人类疾病的治疗方法具有较为突出的贡献，然而其本身存在的安全风险以及无法工厂化生产等弊端，使得将其微生物进行微生物复合菌群的构建，不仅能达到粪菌移植的治疗效果，还将有效规避安全性及规模化生产等亟待解决的问题。