作者：黄必录
摘要：Telomere DNA and ribosomal DNA co-regulation model for cell senescence认为，细胞衰老和Hayflick极限的根本原因是由端粒和rDNA 共同调控的，因此，逆转衰老和大幅度延长寿命的最好办法，就是通过增加组织中的成体干细胞的端粒和rDNA阵列的长度。
关键词：细胞衰老；遗传程序；端粒；45S rDNA；P53
重要的：
1 衰老的本质是一种遗传程序，而且性成熟后衰老仍然是由程序控制的。
2 要让不变的基因实现程序化表达，就需要有一种计时物质来驱动。
3 端粒入选为计时物质，由于有些细胞端粒不会缩短，因此，rDNA阵列入选为细胞中的第二套计时物质。
4 端粒和/或rDNA阵列缩短通过P53驱动遗传程序的运行。
1 介绍
我们每个人都会慢慢变老，然后死亡，而且很多疾病也是由衰老导致的，例如，老年人感染性肺炎、肿瘤、肝纤维化和神经退行性疾病等等，因此，理解衰老机制至关重要。截止至1990年，人类已提出了超过300种衰老理论［1］，但是，至今没有一种理论能够自圆其说。在这里，我们简要的介绍一种已通过实验验证并且非常完美的细胞衰老理论——Telomere DNA and ribosomal DNA co-regulation model for cell senescence（图1）［2］。
2 衰老的本质是一种程序
由于每种生物都有一个相对固定的生长发育、成熟衰老和死亡的时间表，因此，衰老的本质是一种遗传程序。因此，细胞衰老的过程，必然是染色体上的基因群沿着时间轴进行程序化表达的过程，例如，肝细胞在胚胎期主要表达甲胎蛋白，出生后表达白蛋白，到了老年期，白蛋白基因逐渐关闭，转而表达另一些蛋白［3-5］。由于白蛋白是一种不可缺少的蛋白质，因此，测量白蛋白水平可以预测一个人的死亡期［6-7］。
一个生命从受精卵开始，基因表达谱大致可分为早中晚三种模式：早期基因表达谱主要与胚胎发育有关；中期主要与维持健康和生殖有关；晚期主要与破坏正常生理功能有关。因此，衰老和死亡的过程，就是从有益的基因表达谱逐渐转向有害的基因表达谱的过程［8］，晚期基因表达谱是导致阿尔兹海默症、动脉粥样硬化和高血压等等的退行性疾病的发病原因。例如，年轻的巨噬细胞主要表达促进新血管形成的，从而增强组织修复的血管内皮生长因子 A 的异构体VEGF-A165A，而衰老的巨噬细胞主要表达抑制血管形成，从而影响组织修复的血管内皮生长因子 A 的异构体VEGF-A165B［9］；Clusterin （Clu）在衰老的造血干细胞中表达上调，会促使造血干细胞向髓系分化，导致髓系细胞的产生增加［10］。造血干细胞在衰老过程中，大约有1500个基因表达下调，1500个基因表达上调，主要表现为，对健康有害的应激反应和炎症基因随着年龄增长而上调，而对健康有益的染色质重塑和DNA修复基因随着年龄增长而下调［11］。据此，通常的抗衰老思路就是抑制某个上调基因，激活或过表达某个下调基因，但是，这种在代谢层面和信号通路上的干预，只能小幅度延长寿命，而且副作用大，更不可能返老还童。
综上提示，寻找导致衰老的根本原因，不是寻找什么基因随着年龄的增长上调或下调，而是要找到这些基因为什么会随着年龄的增长而上调或下调。
3 性成熟后衰老仍然是由程序控制的
衰老理论大致分为程序论和损伤积累论，因此，衰老过程是由程序控制的，还是随机损伤积累的结果，这是衰老研究中两派激烈争论的问题。两派的人都同意，生长发育的速度和性成熟的时间都是由程序控制的。但是在性成熟后，反对衰老是程序控制的人认为，衰老对个体的作用是负面的，由于自然选择只能对个体起作用，因此，个体不可能发展出并且保持对自己不利的程序，衰老只能是身体受到随机发生的损伤逐渐积累的结果。
由于生命经过漫长的演化，已经具备了克服各种损伤的防御系统，因此，即使在性成熟后，衰老也不可能是由随机发生的损伤逐渐积累的结果。以生活在非洲短命的鳉鱼（或其它物种）为例，可以说明性成熟后衰老仍然是由程序控制的［12］：鳉鱼产的卵会在干季休眠，并在雨季到来形成水塘后再次孵化。在津巴布韦，那里只有短暂的雨季，雨季过后水塘很快干涸，这里的鳉鱼品系（Nothobranchius furzeri）寿命只有3个月，相当于雨季的长度；莫桑比克的雨季比津巴布韦长4倍，那里的鳉鱼品系（Nothobranchius rachovii）可以活9个月；坦桑尼亚的鳉鱼品系（Nothobranchius guentheri）生活在有两个雨季的地方，寿命可以长达16个月。将这三种鳉鱼放在同一条件下进行人工饲养，它们寿命的差别仍然存在［13］，这说明衰老是由程序控制的，因为随机损伤积累无法解释这三种同一属的身体结构极为相似的鳉鱼寿命为什么差别如此之大，而且正好与雨季的长度相吻合［14］。
此外，电离辐射能极大的增加细胞核DNA和线粒体DNA突变，甚至蛋白质变性，然而，致死量以下的电离辐射反而能延长果蝇、家蝇、大鼠和小鼠的寿命［15-18］，线粒体超氧化物歧化酶sod-2基因的缺失，反而延长了秀丽隐杆线虫的寿命，尽管氧化损伤的蛋白质显著增加［19］，线粒体超氧化物歧化酶（SOD2）的杂合突变的小鼠，虽然导致氧化损伤和线粒体DNA突变增加，但并没有缩短寿命［20］，这些证据也都表明，衰老过程是由程序控制的，而不是随机损伤积累的结果。
4 计时物质驱动遗传程序运行
在一个生命周期里，染色体上大部分基因的序列和拷贝数是固定不变的，因此，要让不变的基因实现程序化表达，就需要一个计时的装置来驱动。由于个体的寿命可以达到百年以上，例如，格陵兰鲨鱼寿命可达400年，因此，候选为驱动遗传程序运行的“计时物质”（相当于沙漏计时器中的沙子）必须非常稳定，没有半衰期。而蛋白质、RNA、线粒体DNA（mtDNA）、以及细胞核DNA和组蛋白的化学修饰，这些都是很不稳定，有半衰期，处于不断降解和补充的动态平衡中，例如，DNA甲基化与去甲基化，组蛋白的乙酰化与去乙酰化都是同时进行的，因此无法形成时间量度，不具备计时物质的属性。也就是说，衰老根本原因不在于RNA、蛋白质、mtDNA和各种表观遗传修饰上。
端粒是由多拷贝的串联重复DNA阵列组成，因此成为计时物质的理想候选者，而且增加端粒长度能显著增加细胞分裂次数，降低衰老标志物［21-22］，这是其它的衰老干预措施所达不到的效果，说明端粒缩短是细胞衰老的根本原因之一。但是，有很多物种或同一物种中的有些类型的细胞，端粒不会随着年龄的增长而发生缩短，因此，同样具有多拷贝的串联重复的核糖体DNA（rDNA）阵列，就成为最佳的候选为细胞中第二套的计时物质，于是提出了“Telomere DNA and ribosomal DNA co-regulation model for cell senescence”，本理论认为，端粒和/或rDNA阵列缩短会导致肿瘤抑制蛋白P53水平升高（图2）［2］。
图2：Telomere DNA and ribosomal DNA co-regulation model for cell senescence
a 长阵列的端粒和rDNA，P53迅速降解，细胞年轻。b 短阵列的端粒和rDNA，P53缓慢降解，细胞衰老。
大约1/10的人类基因启动子含有P53结合位点，因此可被归类为P53反应基因［23］。P53不但能够下调总蛋白质合成速率，而且又是一种能同时抑制和激活众多基因的转录因子。因此，随着年龄增长，端粒和/或rDNA阵列逐的渐缩短，P53就会沿着时间轴产生“浓度梯度”，由于P53会与多种基因的启动子和增强子结合，从而使有些基因表达上调，有些基因表达下调，以此驱动染色体上的基因群进行程序化表达［24］。由于不同分化类型的细胞有着不同编程的遗传程序，因此，在衰老过程有着不同的基因表达模式。
5 Telomere DNA and ribosomal DNA co-regulation model for cell senescence的证据
一个理论是否正确，要看这个理论是否具备自洽性，既然端粒DNA和rDNA阵列的缩短是导致细胞衰老的根本原因，是驱动基因群程序化表达的计时物质，那么，在体细胞中损耗掉的端粒DNA和rDNA，在生殖细胞或胚胎的早期细胞中必须要能够补充，否则，生命无法进行世代轮回。幸运的是，已有证据表明，在体细胞中损耗掉的端粒DNA和rDNA，可以在胚胎早期细胞或生殖细胞中得到补充［25-27］。小鼠造血干细胞会因为mTOR1激活导致rDNA阵列缩短［28］，而抗衰老药雷帕霉素能通过抑制mTOR1来抑制细胞复制，减缓细胞复制性衰老，延长小鼠寿命。据此，从第一性原理看，物种寿命是由端粒DNA阵列和/或rDNA阵列的缩短速率决定的。
Telomere DNA and ribosomal DNA co-regulation model for cell senescence曾经指出，端粒和/或rDNA阵列缩短会导致肿瘤抑制蛋白P53水平升高，使细胞进入衰老状态，并且多能重编程返老还童机制是因为端粒和rDNA阵列的大幅度延长［2］。据此，我们通过敲低小鼠和人类原代细胞中的 45S rDNA拷贝数，结果：衰老标志物P53、P21、P16和SA-β-GAL都按照预期显著上调，端粒长度、细胞活力和细胞传代次数都显著减少。此外还检测了小鼠的衰老细胞和hESC与hiPSC，发现衰老细胞的端粒长度和45S rDNA拷贝数都显著减少了，hESC与hiPSC的端粒长度和45S rDNA拷贝数显著增加了，这些数据有力的证明了hESC和hiPSC的返老还童机制不是因为表观遗传重编程，而是因为端粒DNA阵列和45S rDNA阵列的长度都显著增加了，细胞衰老和Hayflick极限的根本原因是由端粒和 45S rDNA 共同调控的，而且rDNA对衰老的权重大于端粒（未发表的观察）。
6 个体衰老是由成体干细胞的“复制性衰老”导致的
细胞外基质和细胞内的交联变性或错误折叠的蛋白质都是可以降解和更新的，衰老组织之所以会积累这些垃圾，是因为遗传程序关闭了这些降解和更新机制，因此，个体的衰老不可能是大分子垃圾积累导致的［14］。
除了心脏，所有器官组织中都发现了驻留的干细胞，这些干细胞通过自我复制和细胞分化，持续产生新的干细胞和“功能细胞”，维持着组织和器官的稳态与修复。但是，干细胞和功能细都会因为细胞衰老、基因突变或病毒感染等因素而被免疫系统清除掉，为了补充这些损耗掉的细胞，干细胞要经历反复的有丝分裂，由于成体干细胞的分裂次数是有限的，而且每分裂一次就会比上一代更老一些，从而产生了复制性衰老。而由衰老的成本干细胞分化的功能细胞也是衰老的功能细胞，从而导致组织、器官和个体的衰老，因此，导致个体衰老的根本原因，归根结底是由成体干细胞本身的复制性衰老导致的［29］。
如果成体干细胞不会发生复制性衰老。那么，由DNA损伤、细胞毒性化合物和癌基诱导等等因素导致的细胞衰老，并由此损耗掉的成体干细胞和功能细胞，都可以由成体干细胞通过自我复制和细胞分化补充上去，也就是说，如果成体干细胞不会发生复制性衰老，个体就能青春永驻［14］。
7 结语
综上所述，要想逆转个体衰老和大幅度延长寿命，替代器官移植和治愈退行性疾病，唯一的方案就是通过增加组织中的成体干细胞的端粒和rDNA阵列的长度，以此使组织、器官和个体发生返老还童，除此之外，其它的抗衰老措施顶多只能小幅度延长寿命，更不可能返老还童。
参考文献
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