阿尔茨海默病（AD）是一种神经系统疾病，会导致进行性记忆丧失和认知衰退。它也被认为是神经退行性疾病中导致痴呆的主要原因。阿尔茨海默病的一个标志性特征是大脑中β淀粉样蛋白和tau蛋白的积聚，且其病理过程与慢性炎症和血脑屏障的破坏相关，从而进一步加剧脑损伤。
目前的药物，包括一些神经元活性抑制剂，仅能提供有限的症状缓解。它们无法阻止疾病进展，且疗效往往会随着时间的推移而下降。近年来获批且正在使用的两种疾病修饰疗法（仑卡奈单抗和多奈单抗）是单克隆抗体，旨在与中β淀粉样蛋白结合并减少其积聚；然而，在认知改善方面的临床试验结果好坏参半，部分患者出现了严重的不良反应，包括脑水肿。总之，这些挑战凸显出，对于这种预计到2050年仅在美国就将影响8200万65岁及以上人群的疾病，迫切需要更安全、更有效的治疗方法。
在一篇发表于Advanced Science的研究中，暨南大学粤港澳中枢神经系统再生研究所团队开发了一种疾病修饰疗法，该疗法在非人灵长类阿尔茨海默病模型中进行测试后，在生物学标志物和临床方面均显示出改善。“这些结果为全球数千万阿尔茨海默病患者带来了新的希望，”粤港澳中枢神经系统再生研究所首席研究员、研究共同通讯作者雷文亮表示。
探索神经再生的创新方法
阿尔茨海默病的一个关键问题是神经元的进行性丧失。大脑由神经元和神经胶质细胞组成，后者以多种方式支持神经元，同时也充当大脑的免疫细胞。胶质细胞包括星形胶质细胞和小胶质细胞，事实上，胶质细胞多于神经元。由于神经元是高度特化的细胞，通常不进行分裂，包括雷及其团队在内的科学家们正在探索将神经胶质细胞转化为神经元的方法，作为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的潜在治疗手段。
在2014年的一项研究中，当时由陈功教授带领的美国宾夕法尼亚州立大学研究团队测试了一种通过迫使胶质细胞表达NeuroD1（一种通常仅存在于神经元的转录因子）来将胶质细胞转化为神经元的方法。在受伤的小鼠大脑中，他们观察到星形胶质细胞在表达NeuroD1后成功转化为功能性神经元。然而，作为体内神经再生领域的开创性研究之一，这项研究曾引发争议。“与任何创新性发现或技术一样，它引起了神经科学和再生医学领域同行的广泛关注和热情，同时也面临着一些同行研究者的质疑和挑战，” 雷文亮说道。
他解释说，自首次发表以来的十多年间，来自全球数十个实验室的研究人员，利用神经转录因子（包括但不限于NeuroD1或其组合）在各种中枢神经系统退行性疾病和损伤模型中实现了不同程度的神经再生和脑组织修复。其中之一就是雷文亮的研究，该研究在阿尔茨海默病样猕猴模型中测试了一种基于NeuroD1的疗法。
胶质细胞向神经元转分化的基因治疗
雷文亮团队通过在这些动物的海马体（大脑中与记忆等功能有关的区域）中过表达人类Tau蛋白，构建了患病猕猴模型。大约十周后，这些海马体中的Tau蛋白表达量是健康大脑的四倍。在计算通过神经元标志物NeuN的表达检测到的海马某些区域的神经元数量时，与健康大脑相比，患病大脑中的神经元数量减少了 55-65%，这表明在阿尔茨海默病样模型中存在显著的海马神经元丢失。
为了治疗这些猴子，研究团队开发了一种基因疗法：一种通过载体将遗传物质递送至细胞中以治疗疾病的疗法，该基因疗法包含通过修饰的腺相关病毒（AAV）作为载体递送的NeuroD1转录因子和GFP蛋白（在显微镜下追踪被感染的细胞）。
在大脑中注射AAV-NeuroD1-GFP六周后，猕猴的海马体显示NeuroD1表达（通过观察GFP表达来检测），主要出现在星形胶质细胞中（通过这些胶质细胞中转录因子GFAP的表达来检测）。三十周后，NeuN表达的变化表明，表达NeuroD1的海马星形胶质细胞已转化为神经元。除胶质细胞向神经元基因表达谱的改变外，研究人员还发现，表达NeuroD1的细胞表现出兴奋性神经元的特性，一小部分表现为抑制性神经元，这表明其具有神经元功能。
基于NeuroD1的基因疗法还对治疗阿尔茨海默病的其他生理方面产生了帮助：它减轻了大脑的炎症。
“根据我们的转录组分析和一些未发表的数据，基于NeuroD1的基因疗法抑制神经炎症的机制涉及改变过表达该转录因子NeuroD1的星形胶质细胞的状态，从而减少神经炎症中反应性星形胶质细胞的数量，” 雷文亮表示。“此外，通过胶质细胞间的信号传导，它还能改善阿尔茨海默氏症患者大脑中发现的活化小胶质细胞的状态。”
另一个令研究团队感到意外的生理改善是被疾病损害的血脑屏障的恢复。“由于过表达转录因子NeuroD1的星形胶质细胞终足是血脑屏障的重要结构成分，我们最初预计在治疗后阿尔茨海默病样猕猴脑组织中的血脑屏障会在一定程度上受损，” 雷文亮表示。“然而，事实上，阿尔茨海默病样猕猴大脑中受损的血脑屏障通过基因疗法得到了部分修复。”
超越分子变化的功能改善
作为阿尔茨海默病患者的主要临床损伤之一，研究团队对动物的记忆丧失进行了评估。雷文亮团队采用了一项名为“延迟反应”的测试，要求猴子短暂记住藏在三个带盖食槽之一中的食物奖励的位置。如果在遮挡视线的一段延迟后，猴子在连续三天的30次尝试中，至少有26次在第一次尝试时就选对食物位置，则判定其记住了食物位置。“记忆保持间隔”是它仍能记住位置的最长延迟时间。在测试中，阿尔茨海默病模型猴在过表达Tau 8周后，“记忆保持间隔”大幅下降，但在接受基于NeuroD1的基因疗法治疗21周后，其“记忆保持间隔”有了显著改善，接近Tau干预前的水平。
除了这些令人鼓舞的结果外，还应考虑几个局限性。首先，这项工作中使用的阿尔茨海默病模型仅涉及患病的海马体，而在人类患者中，该病理影响整个大脑。其次，这项研究使用的动物数量较少，尤其是雌性动物的数量，而在现实生活中，雌性动物受阿尔茨海默病的影响最大。为解决这一局限性，“在我们正在进行和即将开展的一系列关于阿尔茨海默病病理机制和基因治疗的研究中，我们将增加雌性动物的比例，” 雷文亮说道。第三，关于神经胶质细胞向神经元转分化真正发生的程度，目前仍存在持续争议。
尽管如此，这些发现预示着未来有望取得进展。基于这项研究，神曦生物（NeuExcell Therapeutics）启动了一项针对阿尔茨海默病患者的临床研究。据雷文亮介绍，神曦生物由该研究的共同通讯作者陈功教授创立，该试验正在与安徽省立医院（中国科学技术大学第一附属医院）施炯教授的团队合作开展。随着临床试验的进行，这项研究代表着向能够减缓、阻止甚至部分逆转阿尔茨海默病影响的治疗迈出的重要一步，为患者及其家人带来了些许希望。
参考文献：Z. Jiang et al., A NeuroD1 AAV-Based Gene Therapy for Functional Brain Repair in Alzheimer’s Disease-Like Non-Human Primate Model, Advanced Science (2026). DOI: 10.1002/advs.202520239
*图片来源：Smanatha Ing via Flickr, under CC BY-SA 2.0
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