“记号笔用一块海绵笔芯储存水性墨水，再通过毛细作用提供稳定剂量。如果我们将墨水换成河豚毒素水溶液，记号笔就能持续释放剂量精确且可控的毒素。这种剂量可达纳米级，远远低于毒性阈值。”
河豚毒素通过阻断神经电信号传导发挥作用，其效力约为标准局部麻醉剂的1000 倍，止痛效果超过吗啡3000 倍。然而，这是一把双刃剑，强效也伴随着剧毒。问题在于，外用乳膏、麻醉注射等现有疗法只对中度疼痛有效，对于长期剧烈疼痛无能为力。这是因其功效不足、作用短暂，或其作用机制无法解决病因。
Chao Zhao 解释说，与广泛作用于疼痛通路的传统止痛药（如阿片类药物）不同，河豚毒素能对允许传导疼痛的通道实施特异性阻断，“通过阻断这些通道，河豚毒素能有效抑制驱动带状疱疹后遗神经痛的感觉神经元持续过度兴奋。2020 年，我父亲罹患带状疱疹后出现神经痛。市面上的止痛乳膏和贴片他几乎试了个遍。亲眼目睹他的痛苦经历，我决心研发一种更强效的治疗方案，治疗带状疱疹后遗神经痛和其他严重皮肤疼痛问题。”
Chao Zhao 还指出，河豚毒素不仅功效卓越，相比布比卡因、利多卡因等常用麻醉剂还有诸多优势。例如，它不会导致肌肉细胞分解或永久性神经损伤，也不会穿透血脑屏障，因此可降低成瘾风险。此外，它有别于传统的局部麻醉剂，不会影响心脏细胞或正常心脏功能。
风险与回报
为了制作记号笔，Chao Zhao 和他的团队将微量河豚毒素与增强皮肤渗透性的其他化合物进行混合，然后注入市售的毡头记号笔。
研究团队在动物实验中发现，仅 900 纳克河豚毒素即可实现持续 4 小时止痛、持续约 11 小时减痛的功效。关键是未观察到毒性反应以及肌肉或神经损伤。这并非首次探索河豚毒素。事实上，针对癌症患者的人体试验已经证明河豚毒素能够缓解疼痛，但同时发现其具有副作用。诸如毒性、给药系统、物流储运挑战等安全关切有碍将河豚毒素作为止痛药的临床推广。
开发治疗方法的关键在于建立适用的给药系统。考虑到高风险，研究团队表示将会采取安全预防措施，以尽可能降低人体毒性风险，如记号笔受损、河豚毒素泄漏。Chao Zhao 解释说：“为防止对河豚毒素的环境暴露构成人体中毒风险，必须控制每支记号笔中的河豚毒素含量，使其低于已知会导致急性人体毒性的最小口服剂量。这在临床应用中被视为安全剂量，因其远远低于致死剂量，也不足以引发人体明显症状。”
研究团队指出其研究案例采取局部给药方式，因此所需的剂量通常远低于此前试验的测试剂量——后者以注射剂方式给药，从而增加了毒素进入血流的风险。通过记号笔系统递送河豚毒素能否成功转化为对患者安全有效的治疗方法，这一点将由后续的临床前研究进行验证。
Advanced Healthcare Materials
Advanced Healthcare Materials 是Wiley旗下 Advanced 系列核心期刊，聚焦医疗健康领域的高影响力材料、设备与技术，是生物材料、纳米医学、组织工程等跨学科领域的权威交流平台。该刊被 SCIE 数据库收录，刊载内容涵盖生物材料、纳米医学、医疗设备等方向，兼顾基础研究与临床转化，对国内学者友好，是领域内成果传播的重要载体。
参考文献：
Cai, Y, et al., Tetrodotoxin Delivery Pen Safely Uses Potent Natural Neurotoxin to Manage Severe Cutaneous Pain, Advanced Healthcare Materials (2025)s. DOI: 10.1002/adhm.202401549
*封图来源： Stelio Puccinelli（Unsplash）
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