鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma, NPC）是一种具有显著地域分布差异特征的上皮恶性肿瘤，高发于东南亚和我国南方地区。研究表明，遗传因素与鼻咽癌的发生发展密切相关。因此，解析鼻咽癌遗传致病机制对提升其预防与诊治水平具有重要作用。
以往多个基于队列、家系的遗传学研究陆续鉴定出鼻咽癌的遗传易感基因，为解析鼻咽癌致病的遗传学基础提供了重要依据。然而，这些研究利用遗传变异与表型直接关联的分析方法，尤其是全基因组关联分析（Genome-wide association study, GWAS），对于单一位点效应值较低、次显著的易感基因则难以识别。全转录组关联分析（Transcriptome-Wide Association Study, TWAS）是挖掘与变异性状关联的潜在基因调控机制的一项重要工具，其基于表达数量性状基因座（eQTL）及GWAS数据，推断个体基因表达水平，从而直接研究基因表达与表型之间的关联。与GWAS相比，TWAS能够提供更明确的功能性基因和机制假设，并且通过分析基因维度（通常包括几千个基因），显著增强了统计效能，特别有利于识别弱效位点。
近日，中山大学肿瘤防治中心贝锦新研究员组织国际研究团队在Advanced Science 期刊上发表题为Integrative Transcriptome-Wide Association Study With Expression Quantitative Trait Loci Colocalization Identifies a Causal VAMP8 Variant for Nasopharyngeal Carcinoma Susceptibility的研究论文。该研究采用TWAS方法发现VAMP8表达水平与鼻咽癌的发生密切相关。结合多组学分析和体内外功能验证，进一步证实VAMP8为新的鼻咽癌遗传易感基因，并揭示了其致病机制。此前，团队还分别通过外显子芯片和高通量测序技术，锁定4个重要的鼻咽癌易感基因，包括由罕见变异介导的SELE和KLHDC4基因，以及由常见变异介导的RPL14和HLA-B基因（研究成果已于2025年1月发表在JCI与JGG期刊上）。
本项研究纳入了来自中国南方人群的1,577例鼻咽癌患者和6,359例健康对照基因型数据，经过数据填补和严格质控后，利用食管粘膜上皮表达谱信息开展全转录组关联分析。结果显示，非HLA区间中位于2号染色体的VAMP8基因表达水平与鼻咽癌的关联性最为显著。为验证TWAS结果的可靠性，作者进一步分析了该基因区间内基因组变异位点与鼻咽癌的相关性。结果显示，该基因座中的多个单核苷酸多态性（SNP）与鼻咽癌呈显著关联，提示其中存在与鼻咽癌相关的易感基因。为了探讨这些显著关联的SNP是否可能通过调控VAMP8基因的表达，进而影响VAMP8与鼻咽癌的相关性，作者进一步采用eQTL共定位、功能注释等分析方法筛选潜在的调控位点。研究发现，位于VAMP8基因3′-UTR区域的SNP rs1058588是导致VAMP8基因表达异常的功能位点。生存分析显示，VAMP8的高表达与鼻咽癌患者较差的预后显著相关。上述研究表明，rs1058588的遗传变异可能通过影响VAMP8的表达水平，进而调控鼻咽癌的发生发展。
为探讨VAMP8在鼻咽癌中的生物学功能，作者通过一系列体内外功能实验发现，VAMP8能够显著促进鼻咽癌细胞的增殖、迁移及体内成瘤能力。机制研究表明，rs1058588位点的等位基因C通过降低与miR-185的结合能力，上调VAMP8的表达；VAMP8进一步与DHX9的解旋酶C端结构域相互结合，促进NF-κB核心转录因子p65进入细胞核，从而激活NF-κB信号通路，促进细胞增殖和转移相关的NF-κB靶基因表达，进而促进鼻咽癌的发生与发展。综上所述，该研究揭示了VAMP8作为鼻咽癌新的遗传易感基因，并强调了miR-185、DHX9及NF-κB通路等上下游网络在鼻咽癌致病机制中的关键作用。这一研究不仅深化了我们对鼻咽癌遗传学和致病机制的理解，也为鼻咽癌的早期诊断、风险评估及治疗提供了新的分子靶标。
VAMP8的遗传关联性及其在鼻咽癌中潜在分子机制的生物学意义示意图
中山大学肿瘤防治中心梁言博士后、熊祥宇博士生(现为博士后）、南方医科大学珠江医院林国旺副教授为该论文共同第一作者；；中山大学肿瘤防治中心贝锦新研究员为本文通讯作者；香港大学Maria Li Lung教授、中山市人民医院季明芳教授作为资深作者共同指导了本研究。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202412580
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