导读——
软骨损伤因其低血管性和极弱的自我修复能力，一直是骨科和风湿免疫领域的重大挑战。而与其共存的软骨下骨结构复杂，功能异质，也使得骨软骨（osteochondral, OC）组织的完整再生更为艰难。传统手术和药物治疗在改善症状方面虽有短期成效，但长期效果受限，尤其在大面积缺损、软骨下骨受累时更为突出。
主要内容
近年来，伴随材料科学与组织工程的迅速发展，基于生物材料的药物递送系统被广泛探索用于骨软骨再生中，可实现递送时空可控、靶向释放和微环境重塑等多重优势。BIO Integration 近期刊发了题为《Advances in Drug Delivery Systems for Osteochondral Tissue Regeneration》的长篇综述，系统梳理了当前各类递送系统（包括水凝胶、纳米颗粒、微球等）在软骨/软骨下骨联合修复中的作用机制、材料组合及临床前研究成果，全面展示了“材料+药物”联合策略在组织再生领域的广阔前景。
结构异质性：决定了“同步修复”的难度
骨软骨单元由透明软骨、软骨下骨和界面区域组成。透明软骨为无血管、低细胞密度组织，自我修复能力极差；而软骨下骨则血运丰富，代谢活跃。两者通过钙化软骨区连接，共同完成负重缓冲与信号传导任务。正是这种结构、生物特性和力学性能的“分区化”，导致了单一治疗手段无法同时满足不同层级组织的修复需求。因此，实现多层结构的功能性重建，需要材料在空间结构与生物功能上的精准适配。
Figure1 骨软骨单元示意图。各区域的软骨细胞、胶原蛋白等成分呈现分区特异性结构，这种复杂的层级结构意味着此处受到精密和复杂的机制调控，并对于修复材料的仿生设计提出了要求。
多条信号通路协同调控骨软骨修复过程
骨软骨组织的再生过程依赖多种信号通路精密调控，如TGF-β/BMP、Wnt/β-catenin、HIF-1α、MAPK及NF-κB等。它们参与细胞分化、炎症应答、基质合成等关键环节，是递送系统设计中首要考虑的靶点。其中，TGF-β既可维持软骨表型，也可能诱导肥大分化，BMP-2/7促进成骨和软骨形成，而HIF-1α则支持低氧环境下的软骨稳定性。综述对这些信号轴线进行了系统归纳，并指出联合调控与通路交叉可能成为提升再生效率的新策略。
生物材料创新：从“载药平台”走向“智能调控因子”
多种天然及合成生物材料在递送系统构建中被广泛应用。天然材料如明胶、壳聚糖、丝素蛋白具备良好生物相容性和细胞黏附能力，适合软骨区域修复；合成材料如PLGA、PCL、PEG等则具有可调控的力学性能与降解速率，适用于骨组织支撑。研究还发展出多相复合材料系统，可模拟骨软骨梯度结构，提升整体生物整合性。金属材料（如镁合金）和生物陶瓷（如HA、TCP）也被用于增强机械强度和诱导成骨，构建更真实的力学-生物环境。
Table1 骨软骨修复与再生中常用的生物材料类型及其优劣势
多类型药物靶向递送：重构软骨再生“因子库”
骨软骨再生的关键不仅在于有“材料”可依，更在于有“因子”可用。不同类型的药物作为递送系统的核心负载成分，决定了其在修复过程中的生物活性与调控方向。目前广泛应用的药物类型可大致分为以下几类：
生长因子如TGF-β、BMP-2/7、IGF-1等，在调控干细胞分化、促进细胞外基质合成方面作用显著，是经典的软骨与骨诱导分子。其缺点在于半衰期短、易降解，因此多需通过缓释平台进行稳定释放。小分子药物（如Kartogenin）近年来受到广泛关注，它们可通过调控信号通路（如Runx1、Cbfβ）诱导间充质干细胞向软骨方向分化，具备低成本、高稳定性等优势，是构建“药物驱动型”再生策略的理想选择。抗炎与免疫调节因子（如Curcumin、IL-4、TNF-α拮抗剂）通过调控炎症反应、促进M2型巨噬细胞极化，有助于重塑有利的再生微环境。尤其是在急性损伤或慢性退变环境中，这类因子有助于打破炎症-损伤恶性循环，提升组织修复效率。此外，抗氧化剂、血管生成因子、miRNA/siRNA等核酸类药物也被逐步引入骨软骨再生领域，构建更为丰富的“再生因子库”。
综上，多类型药物的组合与时序释放，是推动骨软骨修复由结构填补走向功能恢复的关键。递送系统的任务，正是将这些因子以“对的时间、对的浓度、到对的部位”精准释放，实现软骨与骨的同步诱导与调控。
Figure3 在促进骨软骨再生的药物中，生物活性分子占据了主要部分，而在各类生物活性分子里，生长因子更是备受关注的研究热点
Figure4 在目前骨软骨再生领域的研究中，涉及的相关生长因子品类较多，其中转化生长因子-β1（TGF-β1）、骨形态发生蛋白-2（BMP-2）以及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）在研究中占据了较大的篇幅，是该领域重点关注的生长因子类型
Figure5 借助药物递送系统，将免疫调节剂等生物活性分子精准递送至关节部位，可有效调控巨噬细胞向具有抗炎作用的 M2 表型极化，进而发挥骨软骨修复的功效
多样化递送平台：助力精准治疗的实现
在骨软骨组织修复中，不同层次组织对药物释放的空间与时间需求差异显著，这对递送系统的精度和功能提出了更高要求。近年来，研究者在传统水凝胶、微球和纳米颗粒等平台的基础上，开发出一系列新型多功能递送系统，进一步推动精准治疗的实现。
Table2 目前常见用于骨软骨再生的生物活性分子递送系统
水凝胶作为一种仿生性强、结构可调的载体材料，是递送系统研究的重点。例如，采用马来酰亚胺修饰肝素与PEG-SH结合制备的水凝胶，可有效负载免疫调节因子IL-4，实现对巨噬细胞表型的调控，在软骨区域促进M2型极化和抗炎修复，体现了免疫递送与组织修复的协同优势。
Figure 6 马来酰亚胺修饰肝素，并与 IL-4 结合，制备出的PEG-SH 水凝胶。该药物递送系统能够诱导巨噬细胞向 M2 型极化并调控免疫微环境
此外，将金属颗粒与多孔聚（消旋乳酸）（PPLA）结合，并进行纳米结构修饰，可同时提升机械性能与成骨活性，使其更适用于软骨下骨区域的结构支撑和生物诱导。该系统可精准释放骨生长因子，并诱导血管生成，有效弥合骨与软骨之间的功能断层。
Figure 7 金属颗粒与多孔聚（消旋乳酸）（PPLA）结合， 通过纳米修饰增强骨软骨再生
另一种先进平台是基于聚己内酯（PCL）与聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米纤维构建的多层载药系统，可实现一种或多种蛋白质的时序释放，并维持长期的生物活性，在骨软骨梯度修复中具有重要应用潜力。
Figure 8梯度 聚己内酯（PCL）和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA） 纳米纤维实现一种或多种蛋白质的可控持续递送
综上所述，这些多样化平台不仅提升了药物递送的时空精度，也拓展了递送系统在微环境调控与结构重建中的功能边界，为实现真正意义上的个体化骨软骨再生奠定基础。
结语：迈向个体化、智能化骨软骨再生治疗新时代
骨软骨组织修复的复杂性决定了其治疗策略不能停留在单一材料或药物的堆砌，而需整合“结构匹配—信号调控—微环境重塑”于一体。本综述系统梳理了递送系统在骨软骨再生中的材料选择、药物类型与释放策略，并指出：精准、动态、多模态调控将成为未来发展的核心趋势。
值得注意的是，尽管目前已有多种递送系统在动物模型中展现出良好效果，但向临床转化仍面临诸多挑战，如递送效率在复杂病灶环境下的稳定性、长期生物安全性评估、批量制造与监管标准的建立等。尤其是在异质组织边界的集成修复上，材料的智能响应能力与药物释放的协同性仍需进一步提升。
未来，随着3D打印、生物制造、免疫调控和人工智能等技术的融入，递送系统有望从“组织替代”走向“功能重建”，实现真正意义上的个体化骨软骨再生治疗。”
引用方式：
Shang J, Zhang JP , Liu LH et al. Advances in Drug Delivery Systems for Osteochondral Tissue Regeneration. BIO IntegrationI. 2025. Vol. 6(1). DOI: 10.15212/bioi-2025-0072
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