近日，浙江大学医学院附属第二医院和转化医学研究院韩欣研究员团队、浙江大学公共卫生学院吴息凤教授团队在Acta Materia Medica上合作发表了题为“PROTACs improve the selectivity for targeted proteins”的综述文章，该工作系统性的总结了靶向蛋白嵌合体技术PROTAC在提高蛋白靶向选择性中的重要作用。
PROTACs技术在过去的二十多年中取得了快速发展，越来越多的PROTAC降解剂分子进入临床研究阶段，验证了该技术的可行性，与传统的小分子抑制剂不同，PROTAC技术在靶向“不可成药”靶点、克服临床耐药及提高靶向选择性方面具有明显的优势。
图1. PROTAC技术的发展历程。
图2. PROTAC提高蛋白靶向选择性的机制。
本文通过具体实施案例，如表观遗传调节靶点（BET蛋白家族、组蛋白去乙酰化酶HDACs等）、细胞周期和信号通路靶点（BCL-XL/BCL-2、CDK家族、p38 MAPK家族、PARP、SGK家族等）、受体和激酶靶点（BRAF、TRK家族、FGFR家族、EGFR等）、酪氨酸磷酸酶靶点（以PTPs为例）、免疫调节靶点（CREBBP/EP300和IRAK3等），重点分析讨论了PROTAC在提高蛋白靶向选择性方面的重要作用，展示了PROTACs在解决其选择性问题上的潜力。本文还特别强调了PROTAC技术通过识别和结合两步提高蛋白靶向选择性的机制。首先，通过调整不同的linker种类及连接方式，使其与靶蛋白POI和E3连接酶形成稳定、特定的三元体复合物，修饰的连接体结构可以提高PROTACs对靶蛋白的亲和力，从而提高选择性。其次，E3连接酶的选择对PROTACs的靶向选择性能力至关重要。不同的E3连接酶表现出不同的底物特异性，这意味着适当选择E3连接酶可以显著提高PROTACs的选择性。E3连接酶不仅决定了靶蛋白的降解，还通过相互作用影响PROTAC的亲和力和选择性。例如，选择特定的E3连接酶可以帮助防止脱靶蛋白的非特异性降解，确保降解过程更加精确。此外，调整E3连接酶与靶蛋白之间的相互作用，或通过修饰连接子提高PROTAC的稳定性和降解效率，可以进一步提高选择性。引入共价修饰，特别是可逆共价键，可以进一步加强PROTACs与靶蛋白之间的结合，提高其靶向效率。
尽管PROTAC技术在靶向蛋白降解方面具有显著优势，但仍面临一些挑战，如分子量大影响细胞渗透性和生物利用度、细胞渗透性差、脱靶毒性以及临床验证不足等。然而，随着新技术和解决方案的出现，PROTAC有望克服这些瓶颈，为癌症和其他疾病的治疗提供更有效和更具选择性的治疗策略。
浙江大学公共卫生学院刘利华、浙江大学医学院附属第二医院和转化医学研究院的关贤、卓结珍为本文共同第一作者，研究得到了国家自然科学基金等项目的支持。
引用本文：
Liu LH, Guan X, Zhuo JZ et al. PROTACs improve selectivity for targeted proteins. Acta Materia Medica. 2025. Vol. 4(3):390-412. DOI: 10.15212/AMM-2025-0015
原文链接：
https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/AMM-2025-0015
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