可变剪接（AS，Alternative splicing）可以将一个基因转录产生的RNA前体，选择性剪接形成多个RNA转录本并产生功能各异的蛋白质或RNA，大大丰富基因组的遗传信息。近年研究发现，可变剪接与心脏发育和心脏疾病密切相关，具体包括：肌节结构相关蛋白的基因（Sarcomeric genes）、离子通道相关基因（Ion channel）、RNA剪接因子（Splicing factors）、细胞信号蛋白（Signaling pathway）和长链非编码RNA（lncRNA）等。
中国科学院上海生命科学学院的高俊丽、肖俊杰团队在CVIA杂志上发表了一篇最新综述《Alternative RNA Splicing in Cardiac Diseases》，本综述系统总结可变剪接在心脏系统的研究进展。
肌节结构相关蛋白的基因剪接异常导致心脏疾病，例如，TNNT2基因剪接异常（如内含子15剪接位点突变）产生TNNT2截短的蛋白质，引发家族性肥厚型心肌病[1, 2]。钙调控相关基因，如CaMKIIδ的外显子14发生外显子跳跃，导致蛋白定位错误，引发心肌纤维化。细胞信号蛋白，如血管内皮生长因子（VEGF）家族通过外显子5-8的选择性剪接形成促血管生成（VEGFxxx）或抗血管生成（VEGFxxxb）亚型，两者仅C端6个氨基酸差异，却有相反功能[3]。RNA剪接因子，如RBM20调控多个关键心脏基因（如TTN和CAMK2D）的剪接，其功能失调与扩张型心肌病（DCM）相关[4]。RBM20突变占DCM病例的2~3%[5]。长链非编码RNA，如lncMYH7b通过肌球蛋白重链7b（MYH7b）转录本的选择性剪接形成，调控MYH7与MYH6的比例，影响心脏收缩力[6]。
近年来，第三代测序技术（即mRNA全长测序技术）快速发展，可以更准确、全面地解析心脏发育和心脏疾病中的选择性剪接事件[7]。在治疗方面，反义寡核苷酸（AONs）等已被开发用于精确调节mRNA剪接，展现出潜在的临床治疗价值[8]。
综上，选择性剪接在心脏系统的基因表达调控和疾病发生中扮演重要角色；进一步探索新的剪接调控因子和关键剪接事件，不仅可以揭示心脏疾病的深层病理学机制，还可以开发心脏疾病新颖有效的治疗方法。
通讯作者介绍：
高俊丽 中国科学院上海生命科学学院
高俊丽博士毕业于中国科学院上海生命科学学院，后在美国梅奥医学院（Mayo Clinic）进行博士后研究，2023年入选上海市海外高层次人才，具有扎实的分子生物学和细胞生物学研究背景。其研究结合生物信息学分析与分子生物学实验的优势，围绕应激颗粒SGs、肌萎缩及RNA代谢开展研究，相关成果发表在Science Translational Medicine、Genes and Development，Nature Communications等国际权威期刊。
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