作者：Weile Xie , Dan Luo , Zhe Wang
在抗生素耐药性不断升级的全球性危机之中，金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的耐药性引发了格外的关注。近期，上海交通大学农业与生物学院的研究团队在《Zoonoses》期刊上发表了一项重要的原创性研究成果，揭示了金黄色葡萄球菌对抗生素Novobiocin（一种细菌gyrB蛋白的特效抑制剂）产生耐药性的分子机制。这项研究不仅解析了耐药突变的关键基因，还通过代谢组学方法展示了：细菌如何调整自身代谢来适应面临的抗生素压力。
研究亮点：
1.解析Novobiocin 的耐药机制
研究团队通过实验室进化（Adaptive Laboratory Evolution, ALE）方法，成功诱导金黄色葡萄球菌对 Novobiocin 产生耐药性，并利用全基因组测序鉴定出耐药菌株基因组中gyrB、potB 和 fpgS 三个关键基因的突变。其中，gyrB 基因的突变是主要的耐药驱动因素，其同时影响了细菌的生长、细胞壁通透性及抗氧化应激能力。
2.耐药突变的“代价”
尽管耐药菌株对 Novobiocin 具有较高的耐受性，但研究发现它们的生长速度变慢，凝固酶活性下降，表明耐药性可能会带来一定的生理成本（fitness cost)。此外，耐药菌株对其他抗生素（如氨苄青霉素、四环素、夫西地酸）的敏感性提高，而对头孢氨苄、利奈唑胺和利福平的耐受性增强，这表明gyrB 突变可能会引发广泛的抗性变化。
图1. 金黄色葡萄球菌新生霉素的适应性实验室进化（ALE）及进化株的初步生物学研究
3.耐药菌株的代谢重编程
代谢组学分析发现，耐药菌株在嘌呤和嘧啶代谢、氨基酸合成等代谢途径上发生了显著变化。这些调整有助于耐药菌维持生长，并提高对抗生素压力的适应能力。
图2. 祖先和进化株N10在新生霉素处理前后代谢产物的主成分分析。
图3. 祖先和进化株N10在新生霉素治疗或未治疗之间的重叠和特异性代谢反应。
图4. 祖先和进化株N10对新生霉素的重叠和特异代谢组学反应。
研究意义：
1.拓展对抗生素作用机制的理解
研究表明，Novobiocin 通过抑制DNA解旋酶B（gyrB）影响细菌生长，但其耐药性不仅仅由目标蛋白的突变决定，还涉及全局代谢的重塑。这为未来开发联合代谢抑制剂提供了新的思路。
2.提供新型抗感染策略
研究发现，耐药菌株在糖酵解、辅酶A代谢、ABC转运蛋白等途径上发生了显著变化，这些代谢途径可能成为潜在的耐药靶点。未来，针对这些关键代谢通路设计代谢抑制剂+抗生素组合疗法，或许可以更有效地对抗耐药细菌。
通讯作者简介：
王哲 副教授
上海交通大学农业与生物学院博士生导师，课题组长。上海市兽医生物技术重点实验室副主任。主要从事结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌等人兽共患致病细菌学研究，以及流行性腹泻病毒、杯状病毒等病毒学研究。团队研究重点聚焦在病原微生物的生长代谢调控机理，微生物-宿主互作机制，耐药性发现，抗菌/抗病毒药物及疫苗研发等。先后承担了国家自然科学基金和国家重点研发计划等课题多项。在PNAS, Nature Microbiology, Nucleic Acids Research, Genome Biology and Evolution, MBio, ACS Infectious Diseases, Vaccine, Biochemistry，Zoonoses等综合性和专业性期刊上发表论文五十多篇。
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