现代社会里的超长寿命老年人非常少见，因此，有关超长寿命老人的研究也很少。最近西班牙的一个研究团队，采用多组学分析，对一名116岁女性与超长寿命相关的基因组、代谢组和微生物组的特征进行了研究。
在这项研究中，研究人员采集了一名名为Maria Branyas的女性的外周血、唾液、尿液和粪便样本进行了检测（为方便研究，她被命名为：M116）。采样时她年龄为116岁零74天，这位女性出生于美国旧金山，父母为西班牙血统，1915 年移居西班牙，于去年年底去世，享年117岁。无癌症、神经退行性疾病等常见老年病，仅患支气管扩张、骨关节炎等轻度慢性病，日常遵循地中海饮食，每日摄入含益生菌的酸奶。
研究团队采用全维度多组学分析，覆盖 6 大层面：
基因组：全基因组测序（WGS）、光学基因组图谱（OGM）；表观基因组：DNA 甲基化芯片（85 万 + CpG 位点）、全基因组亚硫酸氢盐测序（WGBS）；转录组：单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）；代谢组：质子核磁共振（1H-NMR）；蛋白质组：细胞外囊泡（ECVs）蛋白质谱分析；微生物组：粪便 16S rRNA 测序；基于芯片的甲基化谱分析等多种技术，同时采用高通量定量荧光原位杂交技术（FISH），测量该参与者细胞中的端粒长度。并对不同样本类型内部及样本类型间的基因组、转录组、代谢组、蛋白质组和表观基因组特征进行了评估。
研究人员将这人的 CpG DNA 甲基化数据，与已发表的另外81名21岁-78岁人群的 DNA甲基化数据进行对比分析；并将她细胞外囊泡（ECV）中的蛋白质，与另外4名49岁-65岁绝经后女性细胞外囊泡中的蛋白质进行比较。同样，该团队在微生物组、线粒体、免疫细胞谱系等其他分析中，也纳入了与已发表的健康成年人数据的对比。
与长寿相关的核心指标及特征
研究发现，M116 的长寿特征呈现 “衰老标志物与保护性特征共存” 的独特模式，具体可分为 “衰老相关指标”（仅反映年龄，不预测疾病）和 “保护性长寿特征”（抵御疾病、维持健康）两类。这项研究虽仅基于这一位特殊个体，但得出的结论显示，极端高龄与健康状况不佳并非存在必然的内在关联，这两个过程在分子水平上是可以区分和剖析的。
（一）仅反映年龄的衰老标志物（非疾病风险指标）
这类指标体现 M116 的极端高龄，但未导致疾病，颠覆了 “衰老标志物 = 疾病风险” 的传统认知。
端粒极度缩短
外周血单个核细胞（PBMCs）端粒平均长度仅 8kb，是所有健康人中最短；且40%端粒长度低于对照组20百分位。研究推测：端粒缩短更像“衰老时钟”，而非疾病预测因子；极端端粒损耗或可能限制癌细胞增殖，可能是M116无癌症的原因之一。
克隆性造血（CHIP）突变
携带 SF3B1（RNA 剪接因子）和 TET2（DNA去甲基化酶）基因突变，这类突变通常与骨髓恶性肿瘤、心血管病风险相关。例外点：M116 未发生相关疾病，推测可能因 “缺乏协同致癌突变”“免疫监视增强” 或 “克隆扩张受限”。
免疫细胞群体老化
年龄相关 B 细胞（ABCs）显著扩增，且高表达癌基因 MYC（通常与 B 细胞恶性肿瘤前体相关）；衰老 T 细胞（CD28⁻/CD57⁺）比例最高， naive T 细胞（CD45RA⁺/CCR7⁺）比例最低，符合衰老免疫特征，但未引发感染或自身免疫病。
（二）驱动健康长寿的保护性特征（核心长寿指标）
这类特征在 M116 中异常富集，且与年轻人群更相似，是其“高龄无病”的关键：
基因组：罕见保护性变异与功能富集
独家罕见纯合变异：7个纯合变异（如 DSCAML1、MAP4K3、PCDHA1-9），未在欧洲对照人群中发现，分别关联：
免疫功能（DSCAML1：调节 T 细胞分化、抗菌反应）；
寿命调控（MAP4K3：线虫中已证实延长寿命，人类中抑制自身免疫与癌症）；
心脑健康（PCDHA1-9：保护脑老化、预防先天性心脏病）。
经典长寿基因优势基因型
APOE 基因：携带 GG 基因型（rs769449），无致病 A 等位基因（A 等位基因与阿尔茨海默病、心血管病风险升高相关）；RABGAP1L、TMEM43 等基因：纯合携带长寿关联等位基因，无任何短寿相关有害变异。
通路富集：罕见变异集中在“免疫调节”（胸腺 T 细胞分化、抗原受体信号）、“心脑保护”（心房隔膜形成、神经轴突功能）、“线粒体代谢”（氧化磷酸化）三大通路，全方位抵御衰老相关疾病。
代谢组：高效脂质代谢与低炎症
“健康脂质谱” 标杆：
极低风险指标：VLDL 胆固醇（6mg/dl，参考值 <22）、甘油三酯（TG/HDL-C=1.1，参考值 < 3.0）、小 HDL 颗粒数（10μmol/l，参考值> 15）；
高保护指标：HDL 胆固醇（72mg/dl，参考值 > 50）、中 / 大 HDL 颗粒数（16.9μmol/l，参考值 > 8.2），符合 “高效脂蛋白成熟” 特征，与英国生物银行中 “延长寿命、预防痴呆” 的代谢模式完全匹配。
极低炎症水平：
炎症标志物 GlycA（621μmol/l，参考值 < 650）、GlycB（352μmol/l，参考值 < 340）均处于低水平，GlycA 是心血管事件的独立预测因子，低水平意味着极低的微
微生物组：年轻化抗炎菌群结构
双歧杆菌（Bifidobacterium）显著富集：
粪便中双歧杆菌属丰度远高于 61-91 岁对照组，而该菌属通常随年龄增长减少；
功能关联：双歧杆菌可产短链脂肪酸（SCFA）、共轭亚油酸，抑制肠道炎症，与 M116 的低炎症代谢谱呼应；且 M116 每日摄入含乳酸菌的酸奶，推测饮食通过调节肠道菌群促进长寿。
有害菌减少：
变形菌门（Proteobacteria）、疣微菌门（Verrucomicrobiota）及促炎菌属梭状芽孢杆菌（Clostridium）丰度低于对照组，这些菌属与老年虚弱、肠道通透性增加相关。
表观基因组：表观年龄显著 “年轻化”
DNA 甲基化时钟减速：
6 种主流表观时钟（如 Horvath 时钟、 Hannum 时钟）测算显示，M116 的生物年龄比实际年龄年轻 10-20 岁，且唾液、血液、尿液三种组织结果一致；
独立验证：核糖体 DNA（rDNA）甲基化时钟（基于 WGBS 数据）显示，生物年龄比实际年龄低 23.17 岁，衰老速度（年龄 pace）为 - 17.34 岁，证实 “表观年轻化” 并非技术偏差。
重复序列高甲基化：
LINE-1、ALU、内源性逆转录病毒（ERV）等重复序列保持高甲基化，与年轻人群一致；而通常衰老会导致这些序列去甲基化，引发基因组不稳定。M116 的重复序列甲基化或通过 “抑制基因组跳跃元件激活” 保护染色体稳定。
蛋白质组：细胞外囊泡（ECVs）保护性蛋白富集
与 49-65 岁绝经后女性相比，M116 的 ECVs 中 231 种蛋白差异表达，核心富集通路：
抗炎与免疫保护：补体激活、B 细胞体液免疫增强，促炎因子表达降低；
脂质代谢优化：脂蛋白转运、胆固醇清除相关蛋白（如 LRP1/2）上调，与代谢组 “健康脂质谱” 呼应；
抗氧化应激：氧化解毒蛋白（如 SOD、CAT）表达升高，减少活性氧损伤。
（三）研究核心结论与意义
长寿新范式：极端长寿的关键是 “衰老标志物与保护性特征共存”。端粒缩短、CHIP 突变等仅反映年龄，而保护性基因组变异、高效代谢、年轻化菌群/表观组才是健康长寿的核心。
潜在干预靶点：基因层面：APOE、DSCAML1 等可作为抗衰老药物研发靶点；
微生物层面：双歧杆菌或酸奶饮食可作为 “肠道年轻化” 干预手段；
表观层面：维持重复序列甲基化或为延缓衰老的新方向。
局限性：单一个体研究，结论需大样本长寿人群验证；未分析运动、药物等因素的影响，需前瞻性研究补充。
研究结果帮助识别出了可能帮助许多老年人更长寿、更健康生活的因素。例如，研究发现了与健康长寿相关的特定基因，这些基因有望成为药物研发的新靶点。研究人员提醒，目前的研究结果仍需更多长寿人群的研究以及前瞻性研究来验证。前瞻性研究需对个体随年龄增长的过程进行长期追踪，尤其是在考虑制定抗衰老干预策略时。
The multiomics blueprint of the individual with the most extreme lifespan.Cell Reports Medicine, October 21, 2025
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