6 岁时，Alique Topalian（阿利克・托帕利安）患上免疫球蛋白缺乏症，抗感染能力大幅下降；7 岁时，她被诊断出存在学习障碍；12 岁时，高血压又找上了她。Topalian的主治医生推测，这些病症的根源，或许要追溯到她 4 岁时确诊的急性髓系白血病（AML）及其治疗过程。研究表明，接受过强化化疗的儿童，往往会面临多种远期并发症:包括心脏损伤、骨骼变脆、认知障碍与高血压等, 这些问题可能在治疗结束、病情缓解数月甚至数年后才逐渐显现。
然而，Topalian的健康困境并未随着时间推移而终止。从十几岁到二十五六岁，新的健康挑战接踵而至：肠易激综合征、代谢综合征、突发性晕厥，还有肌肉萎缩。这些新发的慢性健康问题，常常让为她诊疗的临床医生感到棘手。快 30 岁时，Topalian的癌症复发了。如今虽已再度缓解，但 31 岁的她仍持续发着 (约 38 摄氏度）的低烧。“我的医疗团队和我都无法解释这种情况。我们猜测可能是自主神经系统出了问题，但始终没能确诊。” Topalian说道。
并非只有Topalian面临这样的困境。过去几十年间，儿童癌症患者的存活率显著提升，但临床医生发现，越来越多的存活者正遭受癌症治疗带来的各类晚期及长期副作用的折磨。有些病症能清晰地与癌症本身或治疗过程关联起来，但随着时间流逝，这种关联会逐渐变得模糊。不过，专家们已开始意识到，长期存活者身上出现的慢性健康问题，或许是癌症患者康复后存活数十年所产生的意外后果 : 加速衰老。
“将接受过癌症治疗的患者与他们的兄弟姐妹，或是健康对照组相比，能明显发现前者的衰老进程更快。” 加州大学洛杉矶分校血液学与肿瘤学副教授Mina S. Sedrak表示。许多肿瘤学家也常从长期癌症存活者口中，直接听到反映衰老加速的困扰。Sedrak指出：“患者们告诉我们，即便治疗结束、副作用有所缓解，他们在身体机能、认知能力、健康状态和整体幸福感上，也始终无法恢复到患病前的水平。”
越来越多的证据印证了这一事实：癌症存活者的衰老速度确实更快。与此同时，相关研究也在逐步揭开背后的原因: 癌症本身及癌症治疗过程，会加速存活者的基础衰老进程，使他们的生物年龄超过实际年龄。这些细微却持续的变化，或许能解释为何像Topalian这样的年轻存活者，在确诊癌症数十年后，会比普通人群更早出现与年龄相关的慢性疾病，身体也更容易变得虚弱。
证据日益增多
关于癌症存活者存在加速衰老现象，以及这种现象对其长期健康造成影响的证据，正不断积累。今年早些时候发表在（Nature Communications）杂志上的一项分析指出，与未患癌症的人群相比，癌症存活者的生物年龄普遍更大。该研究对接受过放疗、手术或化疗的癌症存活者，以及未患癌症的人群进行了为期 4 年的追踪，探究生物年龄与癌症患病率、全因死亡率之间的关联，并考察了 9 项衰老指标，包括不同的表观遗传时钟，以及血液化学水平、血压等与年龄相关的临床指标。
分析结果显示，与未患癌症的人群相比，癌症存活者更易患上多种合并症，如高血压、心脏疾病、中风、关节炎和糖尿病等。总体而言，在进行多变量调整后，癌症存活者在 9 项衰老指标中的 4 项上，表现出了显著更明显的年龄加速现象。
按治疗方式分析存活者的死亡率时发现，在 4 年的追踪期内，多项衰老指标数值较高的存活者，其全因死亡率也更高。其中，接受过化疗的存活者，其部分衰老指标与死亡率的关联性，比未接受化疗的存活者更为显著。这项研究及其他相关研究表明，那些原本用于延长癌症患者生命的治疗手段，或许正是导致存活者衰老进程加快、患其他疾病风险上升的原因。
2021 年开展的一项大型研究，调查了 1 万多名成年儿童癌症存活者（这些患者在 1970 年至 1986 年间确诊，并接受过化疗、放疗、手术等多种治疗）。结果显示，与无癌症病史的兄弟姐妹相比，这些存活者患慢性疾病的概率约为前者的 3 倍，患两种慢性疾病的概率接近前者的 5 倍，而患充血性心力衰竭、继发性癌症等严重或危及生命疾病的概率则更高，约为前者的 8 倍。
从癌症类型来看，儿童时期确诊为骨肿瘤、脑肿瘤、脊髓肿瘤或霍奇金淋巴瘤的患者，患严重慢性疾病的风险最高。其中，骨肿瘤存活者的患病风险约为普通人的 40 倍，中枢神经系统肿瘤存活者约为 12.6 倍，霍奇金病存活者约为 10 倍。值得注意的是，研究作者指出，随着存活者年龄增长，他们患慢性疾病的种类不断增加，且这种趋势 “似乎没有趋于平稳的迹象”。
2025 年的另一项分析聚焦放疗的影响，预测了儿童癌症存活者接受治疗后患上 8 种疾病的风险。这 8 种疾病包括 6 种与年龄相关的疾病（乳腺癌、结肠癌、心力衰竭、心肌梗死或冠心病、心脏瓣膜病、中风），以及 2 种危及生命的继发性癌症（神经胶质瘤、肉瘤）。研究团队将 1970 年至 1999 年间确诊的存活者，按放疗暴露情况及与年龄相关的因素分组，随后对存活 5 年的患者的长期预后进行了预测。
研究显示，约在 47 岁时，20% 的 5 年癌症存活者已至少患上上述 8 种疾病中的一种。而普通人群要达到这一比例，需再等待近 18 年, 直到 65 岁时，普通人群中才有 20% 的人至少患上其中一种疾病。当癌症存活者年满 65 岁时，预计有 55% 的人会至少患上其中一种疾病，这一风险是普通人群的 2.7 倍。
尽管放疗会带来更高风险，且导致与年龄相关的疾病更早发生，但未接受过放疗的存活者，患上这类疾病的时间仍比普通人群早 13.5 年。
该研究的第一作者、波士顿哈佛医学院儿科学副教授Jennifer M. Yeh表示，综合这些研究结果，“我不禁思考，是否癌症确诊本身，或是治疗过程中的暴露因素，触发了第一次衰老加速。研究表明，自然状态下，这种衰老加速可能在约 44 岁时首次出现，随后在 60 岁左右再次出现。”
目前，已有研究开始关注分子层面的机制. 正是这些机制可能导致癌症存活者加速衰老，也有助于解释为何许多长期存活者的衰老轨迹更快。衰老的一个关键特征，是体内衰老细胞（又称 “僵尸细胞”）的自然累积。这些受损细胞不再分裂，却会产生多种负面影响：它们分泌炎症分子，加剧体内炎症反应；阻碍肌肉与组织的再生；干扰参与营养吸收的细胞过程；还会以可能引发突变的方式改变 DNA。
研究人员已开始深入探究癌症存活者是否更早出现这些衰老特征，以及背后的原因。去年发表的一篇证据综述中，专家们指出，化疗和放疗通过诱导肿瘤细胞衰老来抑制肿瘤生长，但同时也可能对周围健康细胞产生同样作用。其结果是，体内残留的衰老细胞数量整体增加，进而加速衰老进程。
研究学者表示：“像化疗这样的治疗手段，所用药物在杀死癌细胞的同时，也会破坏一些关键的修复机制，或是激活加速细胞损伤的机制。这会导致细胞损伤进一步加剧、修复能力下降，最终使生物衰老速度发生更显著的改变。”
身体虚弱因素
Kirsten Ness是一名物理治疗师，早年曾为儿童白血病和脑肿瘤存活者提供治疗。工作中，她发现这些患者身上已出现早期衰老的迹象。“他们看起来像老年人：头发花白、皮肤布满皱纹、肌肉量少、体力虚弱。” Ness带领研究团队，对 18 至 45 岁（研究开始时平均年龄为 30 岁）的成年儿童癌症存活者的身体虚弱程度进行了评估。身体虚弱通常表现为对疾病和损伤的抵抗力下降，这在 80 岁以上人群中较为常见。评估采用了 “Fried虚弱指数”，该指数主要考察自我报告的疲劳程度、非自愿体重减轻情况、身体虚弱程度、步行速度缓慢与否，以及体力活动量低等指标。
5 年后，当这些存活者再次回到人体机能实验室接受评估时，研究团队发现，该群体中身体虚弱的比例从 6.2% 几乎翻了一番，达到 13.6%。Ness表示：“在这个年龄段出现这样的情况，实在令人震惊。”2013 年的一项研究曾发现，30 多岁的儿童癌症存活者中，有 7.9% 的人存在身体虚弱的情况。
普通人群中 65 岁及以上成年人身体虚弱的比例约为 10%，相比之下，年轻癌症存活者 13.6% 的虚弱比例显得尤为突出。Ness指出：根据“Fried虚弱指数”提出的身体虚弱表型标准，我们研究中 30 岁的癌症存活者，其身体虚弱的比例甚至高于老年人群体。”重要的是，Ness及其同事还发现，研究开始时就已出现身体虚弱的存活者，其死亡风险比未出现虚弱的存活者更高（风险比为 3.53）；此外，身体虚弱还会使儿童癌症存活者更易出现早期认知能力下降。
快 30 岁时，Topalian刚获得健康促进教育博士学位，当时她每周工作 80 小时，而急性髓系白血病就在这时复发了。尽管治疗成功控制了病情，但化疗与免疫治疗的方案影响了她的语言能力：她难以回忆起常用词汇，组织句子也变得困难。“虽然现在情况好多了，但我无法说自己已完全恢复到以前的状态。” Topalian说。
应对长期存活者的医疗照护难题
尽管癌症存活者的预期寿命逐年提高，2020 年开展的一项研究显示，与无癌症病史的人群相比，儿童癌症存活者的预期寿命仍更低。例如，对于 20 世纪 90 年代确诊并接受治疗的儿童癌症患者，那些确诊后存活 5 年的患者，其预期寿命为 57.1 岁，而普通人群的预期寿命则为 66.3 岁。
加速衰老进程，以及随之而来的慢性疾病早发与身体虚弱，是导致这种寿命差距的部分原因。
一些能减缓衰老进程的药物，如可清除衰老细胞的 “衰老细胞清除剂”，或许能帮助癌症存活者延缓衰老。目前，一项针对绝经后乳腺癌患者的临床试验正在进行中，该试验旨在研究运动与一种名为非瑟酮的营养补充剂结合，是否能清除衰老细胞并预防身体虚弱。除药物治疗外，患者与医生还可密切合作，共同应对那些影响日常生活的与年龄相关的症状及慢性疾病。“我们知道运动是有效的。” Sedrak医生说。他还发现，缺乏力量训练和久坐不动的生活方式，是导致身体虚弱的风险因素。“实验室研究表明，运动对某些生物通路具有抗衰老作用，而这些通路也可能因化疗和放疗而发生改变或受损。”
然而，对于癌症存活者而言，尽管他们患继发性癌症及其他慢性疾病的风险更高，但是，找到一位了解他们特殊健康挑战与需求的初级保健医生并非易事。例如，因淋巴瘤接受过胸部放疗的存活者，需要更早、更积极地进行乳腺癌筛查；接受过腹部放疗的存活者，则需要更早进行结肠癌筛查。与普通人群相比，癌症存活者的继发性癌症筛查方法有所不同，而初级保健医生接受的培训主要针对普通患者群体。而大多数初级保健医生并不了解这种早期筛查的细节差异，因此，筛查往往无法按照指南规范进行。
Topalian的经历印证了这一点。她第一次确诊急性髓系白血病时在克利夫兰接受治疗，后来成为辛辛那提大学肿瘤初级保健诊所的患者，之后她又在该大学工作。但在急性髓系白血病复发后，她在接受维持化疗期间居住在另一个城市，当时为她提供医疗服务的初级保健医生，缺乏治疗癌症存活者的经验。
“我的病情越来越严重，却无法预约到核磁共振检查，也无法预约到 X 光检查。” Topalian说。作为急性髓系白血病存活者，她面临肺炎、中性粒细胞减少等疾病的风险更高，因此对诊断检查的需求远超普通患者。但她的初级保健医生却只让她去急诊室就诊。
作为一名专注于癌症存活者长期健康研究的科研人员，Topalian经常遇到不了解自身特定健康风险的癌症存活者。许多人在肿瘤科与初级保健科之间辗转，却缺乏有效的医疗协调，也未得到应有的关注，这种情况亟待改变。
Topalian正积极投身相关研究，探索肿瘤专科初级保健对年轻存活者的益处，并在今年的美国临床肿瘤学会年会上展示了自己的研究成果。与此同时，国家癌症研究所（NCI）下属的 “存活者知情初级保健工作组” 也已完成成立后的第一年工作。
在治疗结束后的几十年里，癌症存活者需要那些知道如何应对可能出现的健康问题的医生。癌症存活者中的很多人，甚至不知道未来可能会面临哪些健康风险。既然癌症不会在治疗结束后就彻底消失，那我们该如何在治疗结束后的整个生命周期里，为患者提供持续的医疗照护呢？，这是应该解决的实际问题。
1. Aging measures and cancer in the Health and Retirement Study (HRS). Nature Communications. 01 July 2025
2. Accelerated Aging in Survivors of Childhood Cancer—Early Onset and Excess Risk of Chronic Conditions. JAMA Oncology 2025;11;(5):535-543
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