长久以来，在癌症免疫疗法领域，专家们普遍秉持一种观点：对于检查点抑制剂这类免疫疗法而言，免疫细胞必须在肿瘤内部安营扎寨，才能发挥抗癌功效。然而，加州大学旧金山分校（UCSF）的一项前沿研究，颠覆了这一传统认知。
UCSF的科研团队重新审视了膀胱癌和皮肤癌的免疫疗法临床试验数据。以往，肿瘤被简单分为“冷”“热”两类，“热” 肿瘤富含免疫细胞浸润，而“冷”肿瘤则尚未被免疫细胞光顾。按照旧有观念，“冷” 肿瘤对免疫疗法往往反应不佳。但此次研究令人震惊地发现，“冷”肿瘤与“热”肿瘤一样，都可能对检查点抑制剂（ICI）表现出敏感特性。这一发现意义很大，宛如为更多类型的肿瘤推开了一扇门，使它们有机会接受免疫刺激药物治疗，有可能极大拓展了免疫疗法的适用范围。
在深入探究癌症免疫疗法的研究中，TGF-Beta（转化生长因子-β），是一种多功能的细胞因子，在人体内具有多种重要的生理功能。免疫调节方面：TGF-Beta 通常会对免疫系统起到舒缓作用，一些癌症会利用它来逃避人体免疫系统的攻击。例如，癌细胞通过分泌 TGF-Beta，可抑制免疫细胞如 T 细胞、B 细胞的活化、增殖和功能，使免疫系统对癌细胞的识别和杀伤能力下降，从而为癌细胞的生长和扩散创造有利条件。
DNA 修复方面：TGF-Beta 会触发细胞内的信号级联反应来修复损伤的 DNA。当细胞 DNA 受损时，TGF-Beta 激活一系列相关的信号通路，促使细胞启动 DNA 修复系统，维持基因组的稳定性。然而，在癌症发生发展过程中，一些狡猾的癌细胞利用TGF-Beta 的这一功能来修复自身因快速增殖或其他因素导致的DNA损伤，帮助癌细胞存活和继续增殖。
TGF-Beta 是癌症免疫治疗的关键研究靶点，了解其作用机理对于开发更有效的癌症治疗方法具有重要意义。现在，这一关键角色已进入了研究人员的视野。基于这样的背景，研究人员产生了一个大胆的疑问：如果TGF - Beta 的 DNA 修复系统这座 “工厂” 被破坏，某些肿瘤会不会就此对免疫疗法变得更加敏感呢？这种思考逻辑是这样的：存在 DNA 修复缺陷的癌症，就像一个漏洞百出的 “问题户”，会产生更多的基因突变，而这些大量的突变反而使癌细胞更容易暴露在免疫系统的 “火力范围” 内，受到免疫疗法的攻击。既然 TGF - Beta 主要功能是促进 DNA 修复，那么反其道而行之，降低 TGF - Beta 信号和作用是否就能够指向那些具有更多突变的肿瘤呢？而这类富含突变的肿瘤，恰恰是免疫疗法的 “理想目标”。
为了验证这种猜想，研究团队仔细梳理了过去免疫疗法药物治疗膀胱癌和皮肤癌的临床试验数据。研究人员给每个肿瘤赋予了一个特别的“身份标识”—— 称为“beta-alt”分数。它量化和代表了肿瘤中TGF-Beta 信号强度和DNA修复程度。随后他们进一步观察，紧紧盯着免疫疗法是否能成功治疗每个肿瘤。
结果正如所预期的那样，那些高 beta-alt 分数的肿瘤，也就是意味着低 TGF-Beta信号和糟糕的DNA修复能力的肿瘤，如同听到了免疫疗法的 “召唤”，对治疗产生了积极反应，肿瘤开始逐渐缩小。研究人员继续深入挖掘数据背后的秘密。发现高 beta-alt 分数与缺乏淋巴细胞的“冷”肿瘤之间，存在着紧密的联系，就像一对形影不离的伙伴。而在以往的认知中，这类“冷”肿瘤通常被认为是不符合免疫疗法条件的“顽固分子”。
面对这看似矛盾的发现，研究人员进行了进一步的深入测试，试图解开其中的奥秘。经过不懈努力，揭示了免疫信号背后隐藏的一个重要特点，而这个特点，将有可能成为造福癌症患者的“神奇钥匙”。原来，“冷”肿瘤虽然 TGF - Beta 信号有所减弱，但仍然像一个顽强的“抵抗者”，持续产生TGF-Beta来抵御淋巴细胞的进攻。研究人员由此大胆设想：如果使用TGF - Beta阻断剂对“冷”肿瘤进行“先发制人”的打击，是不是就能打破“冷”肿瘤的防御壁垒，为免疫疗法的“先头部队”—— 杀伤肿瘤的淋巴细胞打开一条进入“冷”肿瘤内部的通道，进而一举将其击败呢？为了验证这个想法，研究团队在小鼠身上开展了实验。实验结果发现“冷”肿瘤确实可以通过 TGF - Beta 阻断剂、放疗和免疫疗法的联合“组合拳” 进行有效治疗。
从临床应用的角度来看，这项研究成果无疑具有重要意义。基于肿瘤学家在日常癌症诊断和治疗过程中已经收集的数据，通过计算得出的beta-alt分数，就像一把精准的“标尺”，能够让医生们在为患者选择免疫疗法时，更加胸有成竹。检查点抑制剂（ICI）作为癌症治疗领域的 “明星药物”，对各种癌症的治疗都具有潜在的重大意义。通过beta-alt分数，医生能依据肿瘤中TGF - Beta信号强度和DNA修复程度，更准确地判断哪些患者能从免疫疗法中受益，减少治疗方案匹配的猜测成分，降低患者接受错误治疗的风险。打破了以往认为免疫细胞必须在肿瘤内部才能使免疫疗法起效的观念，使“冷”肿瘤也有了接受免疫治疗的可能，扩大了免疫疗法适用的肿瘤类型。
而beta-alt 分数的出现，恰到好处地减少了为患者匹配治疗方案时的不确定性，可能极大地降低了在癌症治疗过程中患者接受错误治疗方案的风险。这不仅为患者节省了宝贵的治疗时间和医疗资源，更有可能显著提高癌症患者的治疗效果和生存质量，为无数在黑暗中徘徊的癌症患者带来了新的希望之光。当然，仅有动物实验的结果还是不够的，更多的可重复性临床治疗试验结果的证实才是最重要的。
A conserved subset of cold tumors responsive to immune checkpoint blockade. bioRxiv preprint posted February 19, 2025.
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