T细胞疗法是某些病毒感染和病毒相关癌症临床治疗的一个重要部分。许多病毒在人类血液系统肿瘤和实体肿瘤的致癌过程中起着主要的驱动作用。据估算，每年约有150万患者被诊断为患有与病毒相关的癌症。人类主要的致癌病毒包括EB病毒（Epstein–Barr virus，EBV）、卡波西肉瘤相关疱疹病毒（Kaposi sarcoma-associated herpesvirus，KSHV）、乙型和丙型肝炎病毒（hepatitis B and C viruses， HBV和HCV）、人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）、人类嗜 T 淋巴细胞病毒1型（human T-lymphotropic virus type 1，HTLV1）和默克尔细胞多瘤病毒（Merkel cell polyomavirus，MCPyV）等。此外，人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）虽然本身不具有致癌性，但能抑制免疫系统，可以引发那些和艾滋病相关的癌症：如，卡波西肉瘤、侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤和宫颈癌等。鉴于适应性T细胞（adaptive T cell)介导的免疫反应对于控制病毒感染至关重要，越来越多的研究正聚焦于评估针对病毒的特异性T细胞疗法(virus specific T cell therapy, VST) 在治疗病毒相关癌症方面的临床应用。
许多病毒可通过引发炎症、病毒癌蛋白干扰细胞周期、直接整合到细胞基因组，造成基因组不稳定，提供使恶性细胞增殖所必需的因素等方式导致癌症发生。目前，VST疗法已展现出良好的安全性，并且可以利用自体、同种异体供体以及第三方来源的T细胞来制备。尽管以往的VST制备成本高昂且耗时，但新型的快速制备技术有望降低VST疗法的成本，提高该疗法的可及性。针对EBV的VST疗法已经有了充分的临床疗效证据，且不良事件较少，这使得VST疗法获得了在肿瘤学临床应用的一些监管批准。由于过继性细胞疗法存在的诸多障碍：包括免疫抑制性的肿瘤微环境、肿瘤异质性以及病毒的免疫逃逸机制等，尚未在所有与病毒相关癌症的治疗中取得成功。但采用与其他疗法的联合治疗策略，可能够拓展VST疗法的临床应用范围。
EBV-VST疗法在临床应用方面的成果明显，治疗EBV相关的多种肿瘤方面展现出良好的疗效。例如，鼻咽癌是一种与EBV密切相关的头颈部恶性肿瘤，EBV-VST疗法能够靶向肿瘤细胞中的EBV抗原，有效缩小肿瘤体积。在EBV阳性霍奇金淋巴瘤的治疗中也取得了不错的成绩，可以减少肿瘤复发，延长患者的无进展生存期。治疗的安全性良好，与传统的化疗或放疗相比，其不良反应相对较少。患者在接受EBV-VST治疗后，较少出现严重的骨髓抑制、脱发、恶心呕吐等常见的放化疗副作用，使得患者对治疗的耐受性更好。
VST疗法的主要病毒抗原靶点包括：
EBV 相关靶点
潜伏膜蛋白（LMP）系列：例如 LMP1 和 LMP2 是 EBV 潜伏感染时表达的膜蛋白。LMP1 具有致癌潜能，它可以激活多种细胞信号通路，包括 NF-κB 和JAK/STAT通路，促进细胞增殖、存活和转化。针对LMP1和LMP2的VST细胞能够特异性识别并杀伤EBV阳性的肿瘤细胞，如鼻咽癌和霍奇金淋巴瘤细胞。
EBV 核抗原（EBNA）系列：EBNA-1是EBV在潜伏感染阶段持续表达的核抗原，对于病毒基因组的维持和复制非常重要。以EBNA-1为靶点的VST细胞可以干扰病毒的复制过程，由于其在EBV相关肿瘤细胞中的特异性表达，能有效避免对正常细胞的损伤。
HPV相关靶点
HPV的E6和E7蛋白是病毒的癌蛋白，它们能够与宿主细胞的关键蛋白相互作用，导致细胞周期失控和基因组不稳定。在宫颈癌等HPV相关肿瘤中，E6和E7 蛋白持续表达。针对这些蛋白的VST细胞可以特异性地识别并清除表达E6/E7的肿瘤细胞，阻断肿瘤细胞的增殖和存活。
KSHV相关靶点
病毒潜伏相关核抗原（LANA）是 KSHV在潜伏感染阶段表达的一种核抗原，它对于病毒基因组的维持和复制至关重要，同时也参与调节宿主细胞的多种信号通路，促进细胞增殖和抗凋亡。以LANA 为靶点的VST细胞可以有效识别KSHV相关的肿瘤细胞，如卡波西肉瘤细胞。
与病毒感染相关的肿瘤相关抗原（TAA）靶点
某些肿瘤相关抗原TAA在病毒感染的肿瘤细胞中会出现过表达的情况。例如，在一些病毒相关的血液系统恶性肿瘤中，CD19、CD20等B细胞标志物会异常高表达。VST 细胞可以联合针对这些TAA 的抗体或细胞疗法，如CAR-T疗法，来增强对肿瘤细胞的杀伤效果。
新抗原（Neoantigens）靶点
病毒感染可以导致宿主细胞基因组发生改变，产生新抗原。这些新抗原是肿瘤特异性的，可以作为VST细胞的潜在靶点。通过对肿瘤细胞进行全外显子测序等技术，鉴定出病毒感染诱导的新抗原，然后设计和制备针对这些新抗原的VST细胞，能够实现对肿瘤细胞的精准打击。
Applications of cell therapy in the treatment of virus-associated cancers Nature Reviews Clinical Oncology vol 21, 709–724 (2024)
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