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据不完全统计，每年有超过1亿人因蚊子叮咬而病倒，更有接近100万的人因此死亡，蚊子传播的疟疾、登革热、寨卡病毒等传染病成为人类的第一大杀手。漫长的人类发展史，就是一部人蚊交战史，凭借强大的生命力和繁殖能力，蚊子在数千万年中的人蚊大战中一直不落下风，不过人类也不甘示弱，研发出多种“大规模杀伤性武器”，希望赢得这场人蚊大战。
图1 不育雄蚊与野生雌蚊交配，可使蚊卵不能孵化，或幼虫不能发育，可控制蚊子种群（Phys.org)
核辐照不育技术对蚊子不好使
最近数十年的科学研究表明，控制蚊子种群数量是防治蚊媒传染病最为有效的方法。虽然杀虫剂在控制蚊子种群数量方面发挥了一定作用，但是其对生态系统和人类健康构成的潜在威胁，以及蚊虫对杀虫剂抗药性日益增加，驱使科学家不得不研发更加环保有效的方法来对付蚊虫，昆虫不育技术则是最主要的杀虫剂替代技术。
昆虫不育技术由两位美国昆虫学家雷蒙德·布什兰德和爱德华·凯尼普林在上世纪50年代发展起来的，先用放射性辐照处理害虫幼虫，从中挑选出不育的雄性昆虫，然后将大量处理过的雄性昆虫放飞，它们会与野生雌性昆虫交配，使其不能正常产生后代，从而达到控制害虫种群数量的目的。
该项技术最早用于消灭寄生于牲畜体表的一种叫旋丽蝇的绿头苍蝇幼虫，这种苍蝇能侵入牲畜伤口，导致牲畜死亡，每年给美国畜牧业造成数亿美元损失。在佛罗里达州的萨尼贝尔岛上，科研人员将辐照致不育的雄性苍蝇放飞，成功将岛上的绿头苍蝇消灭，另一项野外放飞试验在460平方公里的荷属库拉索岛上进行，仅7周时间，就实现了苍蝇净化。之后，这项技术在美国、墨西哥、中美洲、利比亚等国家和地区被广泛采用，成功将绿头苍蝇清除，这项技术在地中海果蝇、非洲采采蝇等害虫防治上也取得了成功。
图2 核辐照不育技术曾在绿头苍蝇等害虫防治上取得成功，但是对蚊子且不起作用
在这些害虫控制上取得成功后，面对更加可恶的蚊子，科学家们自然会想到要用这种辐照不育技术。从上世纪60年代开始到80年代初，蚊子辐照不育研究进入高潮，科学家们开展了一系列研究蚊子的辐照不育研究，但是大多数研究均停留在实验室研究和小范围野外放飞试验阶段，也没有产生在其它害虫上令人满意的种群控制效果，导致这项研究一度陷入停顿。不育性是评价蚊子不育技术的主要指标，而且要求释放的雄性蚊子完全不育，而雄性蚊子的不育性与辐照剂量相关，辐照剂量越强，雄性蚊子不育性则越高，但是辐照剂量太高，又往往导致雄性蚊子生命力和竞争力显著下降，难以在与野生雄性蚊子争夺交配权的竞争中取得优势。
由于近年来，依靠蚊子传播的寨卡病毒、登革热病毒、疟原虫等致病微生物仍然肆虐，辐射蚊子不育技术研究又被激活，其中联合国粮农组织与国际原子能机构联合成立的粮食与农业核技术部门认为这些技术在控制蚊子种群数量及阻断蚊媒疾病传播方面仍然大有可为，不过该部门的一位分子生物学家坦言：“尽管在意大利、印度尼西亚、毛里求斯和中国等地的前期研究取得令人鼓舞的结果，但是利用核辐照不育技术控制蚊子种群远没有达到工业化应用水平。”
细菌感染不育技术效果不错
显然，经过近60年的研究，辐射蚊子不育技术要取得像在旋丽蝇等其它害虫上的成功，还需要更具突破性研究成果，而研究其它蚊子种群控制技术或许更有前途，如昆虫不相容技术和转基因技术等。
沃尔巴克氏菌是世界上分布最为广泛的共生菌，可以感染约60%的昆虫。在自然界，蚊子等昆虫感染沃尔巴克氏菌(Wolbachia)之后，会与沃尔巴克氏菌形成稳定的共生关系，而且还能将这种共生菌传递给后代，其中感染该菌的雄蚊与自然界未感染或感染不同种沃尔巴克氏菌的雌蚊交配，其所产的卵不能正常发育，这种现象称为胞质不相容性。利用这一自然规律，科学家从果蝇等昆虫体内的沃尔巴克氏菌提取出来，导入到传播致病微生物的蚊子体内，让感染沃尔巴克氏菌的雄蚊与野外未感染的雌蚊交配，使其所产的蚊卵不能孵化，逐步缩减蚊子种群，这一技术即为昆虫不相容技术，本质上也是一种昆虫不育技术。
1967年，沃尔巴克氏菌介导的昆虫不相容技术首次对传播丝虫病的致倦库蚊种群控制取得初步成功，之后多个研究小组证明了沃尔巴克氏菌能有效介导蚊子不育。但是前期研究均是自然感染，感染过程不易控制，而且一些本身不易感染沃尔巴克氏菌的蚊子如埃及伊蚊等，就难以运用该技术。直到1994年，美国耶鲁大学医学院司格特·奥尼尔等人利用胚胎显微注射技术，将白纹伊蚊体内的沃尔巴克氏菌注射到果蝇体内，这种果蝇表现出与自然感染果蝇相同的胞质不相容性，由于操作简便精准，这种显微注射技术很快得到推广。2005年，美国肯塔基大学斯蒂芬·多布森研究团队首次在实验室利用显微注射技术将白纹伊蚊体内的沃尔巴克氏菌转移到埃及伊蚊体内，可用来控制这种臭名昭著的害虫种群数量。要知道埃及伊蚊可是登革热、基孔肯雅病和黄热病等多种致命传染病流行的罪魁祸首，2016年寨卡病毒疫情在世界多地爆发，也是拜埃及伊蚊所赐。该研究成果发表在《科学》杂志，中国科学家奚志勇博士为第一作者。
这位奚志勇博士目前已学成归国，领导中山大学热带病防治教育部重点实验室虫媒控制研究团队，继续在国内开展沃尔巴克氏菌介导的不育蚊子研究。据南方都市报报道，在2015年3月开始进行的野外放飞试验中，奚志勇教授团队在位于广州市南山区的沙仔岛上释放了约650万只不育雄蚊，结果在持续释放区，蚊子幼虫清除率几乎达到100%，而成虫的控制效果也达到97%。这是国内第一次不育蚊子的大型野外放飞试验，也是世界上最大规模的不育蚊子放飞试验。
在国际上，肯塔基大学斯蒂芬·多布森教授等人于2010年成立了一家专门从事沃尔巴克氏菌不育蚊子研究和生产的公司MosquitoMate。该公司于2016年8月前后，在美国加州的克罗维斯市120英亩的区域内，释放了约40万只感染沃尔巴克氏菌的埃及伊蚊雄蚊。今年4月中旬，该公司又获准在佛罗里达群岛的斯托克岛上开展类似的野外放飞试验，预计在12周时间内，将释放40-50万只不育的埃及伊蚊雄蚊，不过这些野外放飞试验的实际效果有待公布。除了美国上述地区，MosquitoMate公司还计划在印度尼西亚、哥伦比亚、越南和巴西等国家开展不育雄蚊的野外放飞试验。
当然，即使这些不育雄蚊在控制蚊子种群数量上表现出色，但是其产业化还有很多工作要做，比如确保感染蚊子的沃尔巴克氏菌不会感染人类或其它生物，以及验证对蚊子种群控制是否能减少寨卡病毒、登革热等疾病发生率。英国利物浦热带医药学院的一位昆虫学家菲利普·麦考尔教授对《自然》杂志记者表示，要完成这些工作，预计需要十年时间。届时，同样采取不育策略的转基因蚊子或许真的后来居上了。
图3 工作人员正在美国加州释放不育的埃及伊蚊雄蚊（图片来源MosquitoMate公司网站）
转基因不育技术有望后来居上
相比核辐射和细菌感染的不育蚊子，转基因不育蚊子的研发历史要短一些。
本世纪初，英国牛津大学卢克·阿尔菲博士团队发明了一种控制害虫种群的新方法，即将一种致死基因转染到昆虫基因组中，而这种致死基因是四环素（一种广泛使用的抗生素）依赖的，即在有四环素的环境里，这种致死基因则只产生极少量的毒素，基本不会对昆虫造成伤害，而在缺乏四环素的环境里，这种基因会刺激转基因昆虫体内产生大量毒素，最后导致转基因昆虫幼虫死亡。这项技术最早是在果蝇中应用，之后被应用到蚊子及其它农业害虫上，以控制这些害虫种群数量，达到阻断蚊媒疾病传播和防治农业病虫害的目的。2002年，卢克·阿尔菲博士发起成立了Oxitec公司，2015年8月，该公司以1.6亿美元被美国生物技术巨头Introxon公司收购。
2007年，卢克·阿尔菲教授团队首次报道了利用上述技术培育出转基因不育埃及伊蚊雄蚊，之后开展了一系列野外放飞试验来验证这种新的不育蚊子能否控制埃及伊蚊种群数量。那么，转基因伊蚊如何消灭野生蚊虫的呢？其原理与核辐照和细菌感染不育蚊子的工作原理相似，科研人员先在在实验室用含有四环素的食物饲养转基因雄蚊，然后将转基因雄蚊大量释放到野外，让其寻找野生雌并蚊与之交配，野生雌蚊产下转基因蚊虫卵，由于野外缺乏四环素，这些转基因蚊虫卵孵化后，伊蚊幼虫所携带的致死基因会产生大量毒素，导致转基因幼蚊很快夭折，经过连续释放，使得野生蚊虫数量大幅减少。
图4 转基因幼蚊
为了验证上述“以蚊制蚊”的策略是否有效，2009年，英国牛津大学和Oxitec公司的研究人员选择开曼群岛进行两次转基因蚊子的放飞试验。第一次放飞试验在一个25英亩的区域内进行，释放近2万只转基因雄蚊。试验数据显示，转基因雄蚊有半数成功地与野生雌蚊交配，这一比例足以抑制蚊子的种群。之后，科研人员又在一个面积约16公顷区域内开展了第二次放飞试验，先后释放了约330万只转基因雄蚊，６个月后，开曼群岛上的埃及伊蚊数量下降了80%。
自2011年起，Oxitec公司开始与巴西相关机构合作，在巴西东北部进行试验。结果令人鼓舞，在放飞转基因蚊子后，试验区野生埃及伊蚊数量比对照区减少了80%以上。2015年4月开始，Oxitec公司又在巴西圣保罗北部皮拉西卡巴市开展了连续放飞试验。据Oxitec公司和皮拉西卡巴市政厅联合宣布，第一年试验区野生埃及伊蚊数量减少了82%以上，第二年则减少了81%，而且所使用的转基因伊蚊数量只有第一年的59%。
图5 工作人员在巴西皮拉西卡巴市释放转基因不育雄蚊（图片来源GOV.UK）
2014年4月10日，巴西全国生物安全技术委员会得出结论，认为Oxitec公司转基因伊蚊不会对人和环境产生安全风险，可以在巴西进行商业化应用，2016年4月，巴西国家卫生监督局宣布将给Oxitec公司转基因伊蚊发放一张特殊临时注册牌照，巴西有望成为世界首个允许转基因昆虫商业化应用的国家。
Oxitec公司正在哥伦比亚、印度、巴拿马等地开展类似野外放飞试验。值得关注的是，Oxitec公司已向美国在美国食品药品监督管理局（FDA）提出申请，计划在佛罗里达群岛开展转基因伊蚊放飞试验，2016年8月，美国FDA出具报告，认为Oxitec公司转基因伊蚊放飞对人和环境没有安全风险，不过最终批准文件要等到今年6月以后。因为在最终批准Oxitec公司转基因伊蚊在美国商业化应用之前，美国FDA在今年1月19日开始征询对转基因伊蚊的公众意见，原计划3个月，后来又延期至6月19日，届时美国FDA将综合各方意见，决定是否批准转基因伊蚊商业化应用。
就像其他转基因产品一样，美国FDA已经收到数千份反对意见，不过美国FDA批准转基因产品一贯坚持科学原则，如果这些民众没有提供科学合理的反对意见，可能无法阻挡转基因伊蚊商业化进程。有生态学家担心，如果利用转基因不育技术消灭了某种蚊子，可能会导致以蚊子为食的其它动物灭绝，从而破坏生态平衡。另外，与沃尔巴克氏菌感染的不育蚊子一样，转基因伊蚊也需要证明自己能有效减少蚊子传播的寨卡病毒、登革热等疾病发生率。
无论如何，人类已经准备了各种“大规模杀伤性武器”来对付可恶的蚊子，但是实际效果以及是否存在不利影响，还需要时间来检验，人类能否最终赢得这场旷日持久的人蚊大战，让我们拭目以待吧。
此文部分发表于南方周末
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