“超级结核杆菌”漫谈
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2010-10-2 00:00
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标签：超级细菌, 结核病, 抵抗力, 卡介苗, 拉锯战
前一阵子“超级细菌”造成恐慌，最近“超级结核杆菌”又炒得火热，给人的感觉是超级细菌前脚才走，超级结核杆菌后脚就来！事实上，它们早就存在，而且从未离开，一直在与人类展开“拉锯战”！那么，谁能躲过超级结核杆菌？
假如你是以下某种人群，你就能躲过超级结核杆菌：（1）儿童时期接种过卡介苗的人（卡介苗的保护力约为80%，保护作用可持续10-15年左右）；（2）曾经患过结核病但已彻底治愈的人；（3）年轻、力壮、抵抗力强的人。
假如你是以下某种人群，你就可能遭遇超级结核杆菌：（1）艾滋病患者；（2）长期服用抗免疫排斥药物的器官移植者；（3）年老、体弱、免疫力低下者；（4）已诊断为结核病但不坚持服药者。
超级结核杆菌的定义
非专业人士可能分不清什么是超级细菌？什么是超级结核杆菌？其实，这两个“超级”都不是专业术语，正确的说法应该是“多药耐药性细菌”（MDR-B）和“多药耐药性结核杆菌”（MDR-TB）。顾名思义，前者泛指能引起各种细菌性传染病的多药耐药细菌，后者特指仅引起结核病的多药耐药结核杆菌。
耐药结核杆菌的危害性远远大于其他耐药细菌，原因有两点：一是结核杆菌可以通过呼吸道传染（人传人），二是抗菌素很难进入结核杆菌内部。结核杆菌的耐药性不是由质粒传递的，而是与其高度疏水的细胞膜（含有分支菌酸、分支菌硬脂酸、阿拉伯糖甘露糖脂、阿拉伯糖半乳糖苷等）有关。相反，大多数耐药细菌并不能通过空气传播，但其耐药性可由质粒传播。
结核杆菌基因组全序列早在1998年就已测定完成，其总长度为4,411,529个碱基对，由4000余个基因组成，其中就包括水解或修饰抗菌药物的酶类编码基因，如ß-内酰胺酶、氨基糖苷乙酰基转移酶和许多潜在的药物输出系统及各种ABC转运蛋白。
耐药性结核杆菌的起源
结核杆菌感染人类已经有50万年的历史了。早在17-18世纪，全世界每5名成人中就有1人死于结核病（痨病），1850-1950年的100年间全世界共有10亿人成为结核病殉难者。目前，世界上有三分之一的人口感染结核杆菌，而中国的结核杆菌带菌者高达5.5亿，即几乎有一半中国人带菌！结核杆菌带菌者有10%的机会发病，但发不发病取决于抵抗力的强弱。在活动性肺结核病人痰液中，只有三分之一可检出结核杆菌（痰涂片检查呈阳性）。中国每10万人中就有122人是肺结核“涂片阳性”，全国共有此类病人150万。他们是传播结核杆菌的高危人群。
早在上世纪初就发明了专治结核病的链霉素，后来又陆续找到了好几种特效抗生素，包括异烟肼（雷米封）、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇等。这些治疗结核病的药物称为“一线药物”，它们药效好、价格低廉（不超过600元），但必须联合服用超过半年（共130份）才能彻底杀灭结核杆菌。
1990年代初开始，世界各地陆续发现了对两种最常用同时也是效果最好的一线药物——异烟肼和利福平产生耐药性的结核病菌，即“多药耐药结核杆菌”（MDR-TB），它需要服用“二线药物”如氟喹诺酮类和注射阿米卡星等抗生素才有效。与一线药物相比，二线药物用药时间长，一个疗程至少18个月，有时甚至长达2-3年。二线药物副作用大，病人要承担更多痛苦。二线药物费用高，一个疗程至少需要2万元以上。
2006年，南非爆发了一种“广泛耐药结核病”（XDR-TB），它除对所有一线药物具有耐药性外，还对氟喹诺酮类具有耐药性，并对3种注射药物（硫酸卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星）中至少一种具有耐药性。虽然广泛耐药结核病目前还没有多药耐药结核病那么普遍，但广泛耐药结核杆菌可能不断进化和扩散。世界卫生组织的记录表明，截至2008年6月，已有49个国家确认发现广泛耐药结核病病例。
“Directly-Observed Treatment，Short-course”（DOTS）通常翻译为“直接面视短程化疗”，简称“督导化疗”。这是世界卫生组织于1997年提出的一个专门针对结核病的治疗建议，其口号为“送药到手、服药到口、吞了再走”。
抗结核病药物的研发进展
由于绝大多数结核病患者都集中在最贫穷国家，大型制药公司从上世纪50年代后，基本上未继续投入大量资金研发新型抗结核病药物。因为每研发一种新型药物，平均需要投入1.15亿-2.4亿美元，并花费7-10年时间，这样的投入远远超过抗结核病药物可能带来的回报。
抗菌药物的研制需要经过一个漫长的过程才能完成。首先需要寻找一种对细菌生存极为关键而在人体内又不存在的某种化合物的合成酶；接着，从药物库中筛选出对这些酶具有强力抑制作用的化合物（即酶抑制剂），并利用化学合成技术，制造更多的抑制剂衍生物；然后，根据某些药物的特性（如它们能否从胃部顺利进入血液循环），从衍生物中选取适合用作药物的物质。然而，即便是大型制药公司和经验丰富的药物开发人员，使用这种方法开发新型抗生素都屡战屡败。
不过，在比尔与梅琳达·盖茨基金会等私人慈善组织的资助下，经过多年攻关，世界上已有一些研究机构开发出对结核杆菌有效的新型药物，而且有少数前景看好的新药已开始早期临床试验。其中，一种名为SQ109的药物能阻止病菌细胞壁的合成，最近刚刚完成Ⅰ期（安全性）临床试验；另一种候选药物是PA-824，不论结核杆菌是在高速分裂还是缓慢生长，该药物都能发挥攻击作用，目前已处于Ⅱ期（有效性）临床试验阶段。
因结核病而死亡的世界名人
我不是世界名人，我也仍然活在世上，但我在20年前曾患过肺结核。由于我在一家工厂医院按时打了几针链霉素，随后又坚持连续服用了三种药物（雷米封、利福平、乙胺丁醇）长达三个月而幸免于难！
世界上有许多名人都因无药可治而死于肺结核病，他们是：英国著名姐妹小说家勃朗特三姐妹、俄罗斯短篇小说巨匠契诃夫、波兰音乐巨匠肖邦、意大利小提琴家帕格尼尼、英国浪漫诗人济慈、法国波旁王朝国王路易十三、法国戏剧家莫里哀、英国作曲家蒲塞尔、英国作家奥威尔、法国政治家黎塞留、法国思想家卢梭、量子物理学之父薛定谔、美国作家及哲学家梭罗、英国颓废派作家劳伦斯、苏格兰小说家和散文家史蒂文森、意大利肖像画家莫狄格里雅尼等。
参考文献
袁越.结核帝国的反击. 三联生活周刊
S.T.Cole et al., Deciphering the biology of Mycobacterium tuberculosis from the complete genome sequence. NATURE, VOL 396, 12 NOVEMBER, 1998
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