霍奇金淋巴瘤（HL）中，特别是经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的恶性霍奇金和里德-斯特恩伯格（HRS）细胞虽然起源于生发中心阶段的B淋巴细胞，但其基因组发生了显著的改变，导致B细胞受体信号通路失活，同时高度依赖其他信号通路，其中核因子κB（NF-κB）通路的组成性激活是其核心的致癌驱动机制。B淋巴细胞的突变与NF-κB通路失调之间存在紧密的因果联系，共同构成了关键的分子致癌机制。

以下是其详细的分子致癌机制： HRS细胞的起源与B细胞身份丢失： HRS细胞来源于生发中心B细胞，这是免疫反应中发生抗体亲和力成熟和体细胞高频突变（SHM）的阶段。 然而，在恶性转化过程中，HRS细胞经历了广泛的遗传和表观遗传改变，导致其丢失了大部分典型的B细胞基因表达谱（包括B细胞受体/BCR表达），使其不再依赖BCR信号生存。 关键点： 这种“身份丢失”使它们转而依赖其他生存信号，其中NF-κB是最核心的。

NF-κB通路的重要性： NF-κB是一个关键的转录因子家族，调控着众多基因的表达，涉及细胞存活、增殖、分化、炎症和免疫应答。 在正常B细胞中，NF-κB的激活是瞬时的、受严格调控的（如通过BCR、CD40、BAFF-R、TLR等信号）。 在cHL的HRS细胞中，NF-κB通路呈现组成性激活状态，即持续处于“开启”状态，不受生理调控，这为HRS细胞提供了持续的生存信号和增殖优势，并抵抗凋亡。

B淋巴细胞突变导致NF-κB失调的分子机制： 导致HRS细胞中NF-κB持续激活的遗传改变主要发生在以下几个层面，其中许多突变直接发生在B细胞基因组上：

a. 抑制因子失活突变： NFKBIA (编码IκBα)： 这是最常见的遗传改变之一（在约20-50%的cHL病例中发生）。IκBα是NF-κB的主要胞质抑制蛋白。NFKBIA基因的功能缺失性突变（如截短突变、缺失、点突变）或拷贝数丢失，导致IκBα蛋白无法正常结合并滞留NF-κB于胞质，或者其降解被异常调控，使得NF-κB持续入核激活靶基因。 NFKBIE (编码IκBε)： 类似NFKBIA，也发现有失活突变和缺失，频率稍低，但也贡献于NF-κB的失调。 TNFAIP3 (编码A20)： A20是一个关键的负反馈调节因子，能终止TNFR1和TLR等受体激活的NF-κB信号。TNFAIP3基因在cHL中经常发生失活性突变（无义突变、移码突变）和纯合性缺失（高达30-40%），导致A20蛋白功能丧失，使得NF-κB信号无法正常关闭。

b. 激活因子获得性改变/扩增： REL (编码c-Rel)： REL基因位点（2p16.1）在cHL中经常发生扩增（约50%病例），导致c-Rel蛋白（NF-κB家族成员）过表达。c-Rel具有强效的促生存和促增殖转录活性。 MAP3K14 (编码NIK)： 在非经典NF-κB通路中起关键作用。虽然直接突变不常见，但其下游信号常被激活（如CD30、CD40、BAFF-R等信号通过NIK激活NF-κB）。某些情况下，NIK的表达可能升高或稳定性增加。

c. 受体信号通路相关基因突变： CD30 (TNFRSF8)： 虽然CD30本身突变少见，但它是HRS细胞的重要标志和信号分子。持续的CD30信号（可能由微环境提供）通过TRAF蛋白激活NF-κB通路。 CD40： 类似CD30，CD40信号在HRS细胞中也很重要。虽然直接突变不常见，但微环境中的CD40配体（CD40L）提供持续刺激。 NOTCH1： 在部分cHL病例中发现激活突变，NOTCH信号可以间接影响NF-κB活性。

d. 表观遗传调控异常： 除了遗传突变，NF-κB通路相关基因的表达也可能受到表观遗传修饰（如启动子甲基化、组蛋白修饰）的异常调控，影响其活性。例如，某些负调控因子的启动子可能被异常甲基化而沉默。 EB病毒（EBV）的作用（部分病例）： 在约40%的cHL病例中，HRS细胞感染了EBV。 EBV的潜伏膜蛋白1（LMP1）是模拟组成性激活CD40信号的癌蛋白。LMP1通过其C末端激活域（CTARs）招募TRAF蛋白，强力且持续地激活NF-κB通路（经典和非经典）。 值得注意的是： EBV阳性的cHL中，NFKIA、TNFAIP3等基因的突变频率显著低于EBV阴性的cHL。这表明EBV通过LMP1提供了替代性的NF-κB激活机制，减少了细胞对获得性遗传突变的需求。

肿瘤微环境的作用： HRS细胞周围的反应性细胞（如T细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞等）通过分泌细胞因子（如TNF-α、LT-α）和表达配体（如CD30L、CD40L、RANKL）持续刺激HRS细胞表面的相应受体（如TNFR、CD30、CD40、RANK），进一步激活NF-κB通路，形成一个自我强化的促生存和促炎症环境。

NF-κB失调的下游致癌效应： 抗凋亡： 上调BCL-2家族抗凋亡成员（如BCL-XL, BFL-1/A1）、cFLIP（抑制死亡受体介导的凋亡）等。 促增殖： 上调细胞周期蛋白（如Cyclin D1, Cyclin D2）、原癌基因（如c-Myc）等。 免疫逃逸与炎症： 上调免疫检查点分子（如PD-L1）、趋化因子（如CCL5, CCL17/TARC, CCL22/MDC）和细胞因子（如IL-6, IL-13），吸引并调节免疫细胞，创造免疫抑制和促肿瘤生长的微环境。 血管生成： 促进血管生成因子的产生。 维持干性/去分化： 可能参与维持HRS细胞去分化的状态。

总结关键分子致癌机制：

在霍奇金淋巴瘤（尤其是cHL）中，起源于生发中心B细胞的HRS细胞，通过获得性遗传突变（如NFKBIA、TNFAIP3、NFKBIE失活，REL扩增）和/或EBV感染（LMP1表达），导致NF-κB信号通路的组成性激活。这一核心事件使HRS细胞摆脱了对正常B细胞生存信号（如BCR）的依赖，获得了持续的生存优势（抗凋亡）和增殖能力。同时，激活的NF-κB驱动产生大量的促炎因子和趋化因子，塑造了一个高度免疫抑制和促肿瘤的微环境，进一步通过受体信号（CD30、CD40、TNFR等）反馈强化NF-κB活性，形成恶性循环。因此，针对NF-κB通路或其下游效应分子的治疗策略（如蛋白酶体抑制剂、IKK抑制剂、针对CD30的抗体药物偶联物Brentuximab Vedotin）是cHL治疗的重要方向。理解这些B细胞突变如何导致NF-κB失调是揭示HL发病机理和开发新疗法的核心。