铜死亡联合疗法在前列腺癌治疗中的创新前沿与挑战的综述报告。主要内容如下： 铜死亡机制与前列腺癌治疗价值：介绍铜死亡的基本原理及其在前列腺癌治疗中的独特优势，使用机制示意图说明关键分子通路。 创新联合策略：系统阐述铜死亡与化疗、铁死亡/双硫死亡、免疫治疗等联合策略的最新进展，包含三个子章节和两个表格对比临床前研究。 挑战与未来方向：分析靶向递送、耐药机制、临床转化等关键挑战，提出解决方案展望，包含一个挑战汇总表。 结论：总结铜死亡联合疗法的转化价值与发展前景。 接下来，我将开始撰写报告的正文部分。 铜死亡联合疗法在前列腺癌治疗中的创新前沿与挑战

1 铜死亡机制与前列腺癌治疗价值

铜死亡（cuproptosis）是2022年发现的一种新型程序性细胞死亡方式，其发生机制与细胞内铜离子稳态失衡及蛋白质脂酰化过程的异常调控密切相关。铜在人体中是一种必需微量元素，作为多种酶的辅助因子参与生命活动。然而，当细胞内铜离子浓度超过一定阈值时，就会引发细胞毒性。具体而言，过量的铜离子（主要是Cu⁺）可导致线粒体三羧酸循环（TCA）中关键酶蛋白（如DLAT）的异常脂酰化，引发脂酰化蛋白寡聚化、线粒体代谢崩溃和蛋白质毒性应激，最终触发独特的细胞死亡通路18。 前列腺癌作为全球男性第二大常见恶性肿瘤，其治疗面临严峻挑战，尤其是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段。传统雄激素剥夺疗法（ADT）在CRPC患者中效果有限，患者中位生存期仅约3年9。铜死亡疗法为前列腺癌治疗提供了新思路，其独特优势在于：铜死亡依赖于线粒体呼吸，而前列腺癌细胞代谢活跃，线粒体功能旺盛，使其对铜死亡更为敏感；铜死亡可规避传统凋亡抵抗机制，为克服耐药性提供新途径；铜稳态与前列腺癌进展密切相关，研究发现前列腺癌组织中存在铜异常积累现象3。 值得注意的是，河北医科大学瞿长宝团队研究发现，前列腺癌细胞中铜死亡关键分子DLAT的表达与化疗敏感性密切相关，这为铜死亡联合疗法提供了分子基础10。此外，铜死亡还可调节肿瘤免疫微环境，徐州医科大学高丰雷和刘钊教授团队发现铜死亡诱导可释放肿瘤相关抗原（TAAs）和损伤相关分子模式（DAMPs），激活抗肿瘤免疫应答3。 2 创新联合策略 2.1 铜死亡增强传统化疗敏感性 铜死亡与传统化疗药物的协同效应是前列腺癌治疗的重要研究方向。河北医科大学瞿长宝团队开创性研究发现，铜死亡诱导剂elesclomol-CuCl₂可显著增强多西紫杉醇（docetaxel）对前列腺癌的化疗敏感性。机制研究表明，铜死亡通过上调DLAT蛋白表达，进而激活mTOR信号通路，抑制保护性自噬（chemo-protective autophagy），使癌细胞对化疗药物更加敏感。实验显示，联合治疗组癌细胞在G2/M期阻滞显著增加，且裸鼠移植瘤模型中的肿瘤抑制率提高40%以上10。 这种协同效应的分子机制在于：铜死亡诱导的线粒体应激可削弱癌细胞修复化疗损伤的能力；同时，铜死亡导致的能量代谢崩溃进一步放大了化疗药物的细胞毒性。瞿长宝团队还发现，DLAT/mTOR通路是铜死亡增强化疗敏感性的关键调节者，这为临床联合用药提供了理论基础10。 在纳米载体设计方面，聚丙烯酸(PAA)/CuMnSe纳米球平台展现出创新思路。该平台通过pH/NIR响应释放阿霉素（DOX），一方面作为传统化疗药物杀伤肿瘤，另一方面作为过氧化氢（H₂O₂）发生器，与Cu²⁺/Cu⁺氧化还原循环协同，促进铜死亡与化学动力学疗法（CDT）的协同效应。研究证实，该平台在酸性肿瘤微环境中释放的DOX可显著提升H₂O₂水平，触发级联反应：谷胱甘肽（GSH）将Cu²⁺还原为Cu⁺，后者又通过类芬顿反应被H₂O₂重新氧化，形成自持续循环。这种设计不仅最大化DLAT聚集诱导的铜死亡效应，同时大幅消耗GSH以增强CDT效果5。 2.2 铜死亡与铁死亡/双硫死亡的协同效应 铜死亡与铁死亡（ferroptosis）的协同诱导是前列腺癌治疗的创新策略。浙江理工大学付彩云教授团队开发了一种线粒体靶向纳米酶平台（MIL-Cu1.8S-FA/TPP），通过“次级生长”法合成硫化铜纳米点（Cu1.8S）镶嵌于铁基金属有机框架（MIL-88B）表面的双金属复合材料。该平台实现了肿瘤细胞及其线粒体的多级靶向递送，在外源近红外光照射及肿瘤细胞溶酶体低pH环境中可响应性释放Fe³⁺和Cu1.8S纳米点，快速产生活性氧（ROS），调控GPX4-GSH抗氧化轴，破坏线粒体功能，从而协同诱导铁死亡与铜死亡4。 这种双金属系统的独特优势在于：铁铜协同可同时破坏细胞内两种金属离子稳态；线粒体靶向策略将金属离子直接递送至铜死亡主要作用部位，提高疗效；近红外光控释提供时空精准治疗，减少脱靶毒性4。 徐州医科大学高丰雷教授和刘钊教授团队则提出了铜死亡与双硫死亡（disulfidptosis）的联合诱导策略。他们开发的铜基纳米诱导剂（CST NPs）能够通过破坏细胞内铜离子稳态同时诱导这两种细胞死亡方式。在酸性肿瘤微环境（TME）中，CST NPs可抑制葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）活性，减少NADPH的产生，降低半胱氨酸转化，显著消耗谷胱甘肽（GSH）合成所需的底物。同时，铜离子的级联催化产生大量ROS，进一步破坏细胞氧化还原稳态。此外，CST NPs还能直接诱导细胞骨架收缩和破裂，导致膜破坏，随后暴露和释放肿瘤相关抗原，激活抗肿瘤免疫3。

2.3 免激活与内源性铜利用策略

肿瘤微环境重编程是铜死亡联合疗法的又一创新方向。徐州医科大学团队开发的CST NPs不仅能诱导铜死亡和双硫死亡，还能通过释放肿瘤相关抗原（TAAs）和损伤相关分子模式（DAMPs），逆转免疫抑制微环境，促进树突状细胞成熟和T细胞浸润，激活系统性抗肿瘤免疫应答3。这种“铜死亡-免疫” 协同疗法为前列腺癌，尤其是免疫治疗反应不佳的CRPC患者提供了新希望。 天津大学张玉苗团队则提出了一种免外源铜的创新策略，开发了基于共价有机框架（COF）的纳米系统（P1+P2@COF@F127-D）。该系统利用肿瘤微环境高谷胱甘肽（GSH）特性触发级联反应：首先释放铜转运蛋白抑制剂DC_AC50，抑制ATOX1/CCS蛋白功能，阻断癌细胞铜外排，富集内源性Cu⁺；随后，富集的Cu⁺催化前药P1/P2发生铜催化叠氮-炔环加成（CuAAC）反应，原位合成谷氨酰胺酶抑制剂C147；C147进一步耗竭GSH并破坏GSH-Cu复合物，形成 “Cu⁺升高→C147合成→GSH耗竭→Cu⁺再升高”的级联放大回路，最终使游离Cu⁺提升8倍，同步诱导铜死亡和铜依赖性铁死亡18。 该系统的创新价值在于：突破传统铜死亡疗法依赖外源铜的局限，避免系统毒性；利用生物正交点击化学实现肿瘤原位合成活性药物，提高靶向性；形成自增强反馈回路，显著提升治疗效果。在黑色素瘤模型中，该系统实现85%的肿瘤抑制率且无显著毒性，为前列腺癌治疗提供了可借鉴策略1。

基于铜放射性同位素的诊疗一体化是前列腺癌精准治疗的新兴方向。瑞士Nuclidium公司开发的CuTrace™平台将⁶¹Cu（诊断）和⁶⁷Cu（治疗）同位素与肿瘤靶向分子结合，用于前列腺癌的诊疗。⁶¹Cu-NuriPro的临床Ⅰ期数据显示，与已批准的放射性诊断剂¹⁸F-DCFPyL相比，⁶¹Cu-NuriPro检测出更多前列腺癌病变。其治疗性⁶⁷Cu-NuriPro的临床试验也即将启动7。 铜核药的优势在于：相比常用的锕（Ac）、镥（Lu）同位素，铜具有更高肿瘤输送剂量、更低辐射负担、更简便的生产制造，且无需核反应堆等优势7。这种诊疗一体化策略为前列腺癌的精准治疗提供了新工具。 此外，铜死亡还可与内分泌治疗联合。郑州大学研究者发现，铁死亡诱导剂与TrkA抑制剂联用可协同发挥抗前列腺癌作用6。而维生素D₃与雄激素联合疗法则通过铁死亡诱导和雄激素合成抑制实现CRPC调控9。这些研究为铜死亡与内分泌治疗的联合提供了理论基础。

3 挑战与未来方向

3.1 靶向递送与系统毒性控制 铜死亡联合疗法临床应用的首要挑战是精准递送与毒性控制。前列腺癌的解剖位置和微环境特殊性要求给药系统具备组织穿透性和肿瘤选择性。虽然纳米载体（如COF、金属有机框架）可提升肿瘤富集率，但全身给药后仍有部分铜离子蓄积于肝、脑，潜在神经毒性不可忽视15。解决方案包括： 微环境响应设计：利用前列腺癌酸性微环境（pH 6.5-7.0）设计pH敏感载体，如天津大学团队开发的谷胱甘肽响应型二硫键-COF（ss-COF），在正常组织中保持稳定，仅在肿瘤高GSH环境中释放药物1。 组织特异性靶向：开发靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的纳米载体，提高前列腺癌组织选择性。Nuclidium公司的⁶¹Cu/⁶⁷Cu-NuriPro正是基于这一策略，其靶向分子可特异性结合前列腺癌细胞7。 局部给药策略：探索前列腺内注射、纳米粒子包埋缓释片等局部给药方式，减少系统暴露。尤其适用于早期局限性前列腺癌治疗。 此外，剂量优化也至关重要。铜的治疗窗口较窄，需平衡疗效与毒性。研究表明，间歇性诱导铜死亡可能比持续性给药更安全，可避免长期铜积累5。 3.2 耐药机制与生物标志物

前列腺癌细胞对铜死亡的适应性抵抗是另一重大挑战。耐药机制可能涉及：铜外排泵（ATP7A/ATP7B）上调、金属硫蛋白表达增加、抗氧化系统（GSH、SOD）代偿性升高以及线粒体代谢重塑110。 天津大学研究发现，癌细胞过表达的铜伴侣蛋白ATOX1和CCS是铜外排的关键介质，抑制这些蛋白可增强铜死亡效应1。河北医科大学研究则发现，自噬激活可能是癌细胞逃逸铜死亡的又一机制10。 为克服耐药性，未来研究需关注： 动态监测技术：开发可实时监测肿瘤内铜稳态及细胞死亡过程的影像技术，如基于⁶⁴Cu的PET显像剂。 预测性生物标志物：寻找可预测铜死亡敏感性的生物标志物。初步研究表明，DLAT表达水平、线粒体代谢活性、脂酰化酶FDX1状态等可能作为潜在标志物810。 耐药逆转策略：探索铜死亡诱导剂与耐药逆转剂联用。例如，铜螯合剂与铜离子载体序贯使用可能打破癌细胞适应性平衡。 3.3 临床转化与个体化策略 铜死亡联合疗法从实验室到临床面临多维度转化挑战。首要问题是选择合适的临床适应症人群。基于当前研究，潜在获益人群可能包括：传统化疗耐药CRPC患者、线粒体代谢旺盛型前列腺癌、以及某些特定基因型（如DLAT高表达）患者10。 临床试验设计需考虑联合时序问题。河北医科大学研究表明，铜死亡诱导剂与多西紫杉醇的给药顺序显著影响疗效，铜死亡预诱导后再化疗的协同效果最佳10。此外，铜死亡联合疗法的剂量限制毒性（DLT）可能与传统化疗不同，需重新定义最大耐受剂量（MTD）。 另一个关键问题是个体化用药。前列腺癌具有高度异质性，不同亚型对铜死亡的敏感性可能不同。未来研究应探索： 分子分型指导：根据基因表达谱（如铜代谢相关基因、线粒体功能基因）建立预测模型，筛选铜死亡敏感亚型。 微环境调控：改造肿瘤免疫微环境，增强铜死亡诱导的免疫应答。如将铜死亡疗法与免疫检查点抑制剂联用。 多组学监测：通过转录组、代谢组、蛋白组等多组学技术，全面评估治疗反应与耐药机制。 表3：前列腺癌铜死亡联合疗法的主要挑战与解决方向

4 结论

铜死亡联合疗法代表了前列腺癌治疗领域的范式转变，从单一疗法向多机制协同的精准治疗演进。通过整合化疗增敏（如多西紫杉醇）、代谢干预（铁死亡/双硫死亡）、免疫激活等多种策略，铜死亡疗法为克服前列腺癌，尤其是CRPC的治疗困境提供了新希望。关键技术突破包括免外源铜的级联放大系统、线粒体靶向双金属纳米平台以及铜核素诊疗一体化等创新方向。 然而，这一领域仍面临靶向递送、耐药机制和临床转化等核心挑战。未来研究需聚焦于开发前列腺特异性更高的递送系统，深入解析肿瘤微环境中的铜稳态调控网络，并通过合理设计的临床试验验证多种联合策略的安全性与有效性。铜死亡联合疗法的临床转化将依赖于跨学科合作，涵盖材料科学、分子生物学、医学影像学和临床肿瘤学等多个领域。 随着对铜死亡机制认识的深入和纳米技术的进步，铜死亡联合疗法有望在未来5-10年内成为前列腺癌精准治疗的重要组成部分，特别是为传统治疗失败的CRPC患者提供新的治疗选择。这一创新治疗范式的成功转化，将深刻影响前列腺癌的临床实践，并为其他恶性肿瘤的治疗提供借鉴。