肺动脉高压（PAH）是一种以肺血管阻力进行性增高、
右心衰竭甚至死亡为特征的严重疾病。其发病机制复杂，
涉及多种细胞（内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、炎症细胞）和信号通路的异常激活。理解这些信号通路是开发靶向治疗药物的基础。
一、 肺动脉高压的关键信号通路
内皮素-1 (Endothelin-1, ET-1) 通路: 机制: 主要由肺血管内皮细胞分泌的强效血管收缩剂和促有丝分裂因子。 作用: ET-1 与其受体（ETA 和 ETB）结合： ETA受体 (主要位于血管平滑肌细胞): 激活后导致血管强烈收缩、平滑肌细胞增殖、迁移和纤维化。 ETB受体 (主要位于内皮细胞，也存在于平滑肌细胞):
内皮细胞上的ETB激活可促进NO和前列环素释放，
引起血管舒张并抑制ET-1产生（负反馈），具有保护作用。
但平滑肌细胞上的ETB激活则促进血管收缩和增殖。 在PAH中的异常: PAH患者血浆和肺组织ET-1水平显著升高，
且ETA受体表达上调，导致血管收缩和重塑过度增强。 一氧化氮 (Nitric Oxide, NO) - 可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) - 环磷酸鸟苷 (cGMP) 通路: 机制: 血管内皮细胞在生理刺激下产生NO。NO扩散至平滑肌细胞，
激活sGC，催化GTP生成第二信使cGMP。 作用: cGMP激活蛋白激酶G (PKG)，导致： 降低细胞内钙离子浓度，引起血管舒张。 抑制平滑肌细胞增殖和迁移。 抑制血小板聚集。 在PAH中的异常: PAH患者内皮功能受损，
NO合成和/或生物利用度降低。sGC对NO敏感性可能下降。
磷酸二酯酶5 (PDE5) 活性增强，加速cGMP降解，进一步削弱该通路的保护作用。 前列环素 (Prostacyclin, PGI2) - 环磷酸腺苷 (cAMP) 通路: 机制: 血管内皮细胞合成前列环素(PGI2)。
PGI2与平滑肌细胞上的IP受体结合，激活腺苷酸环化酶(AC)，催化ATP生成第二信使cAMP。 作用: cAMP激活蛋白激酶A (PKA)，导致： 降低细胞内钙离子浓度，引起强效血管舒张。 抑制血小板聚集。 抑制平滑肌细胞增殖。 具有抗炎和细胞保护作用。 在PAH中的异常: PAH患者肺血管内皮细胞合成PGI2减少，
PGI2合酶表达下调，而其代谢产物水平升高。IP受体信号传导可能减弱。
导致血管舒张、抗增殖和抗血小板作用受损。 转化生长因子-β (TGF-β) 超家族通路 (特别是BMPR2信号缺陷): 机制: 骨形态发生蛋白受体2型
(Bone Morphogenetic Protein Receptor Type 2, BMPR2) 是TGF-β超家族成员，
主要与BMP配体结合。 作用: 在肺血管细胞中，BMPR2信号通常起抑制增殖、
促进凋亡和维持细胞分化的作用，是维持肺血管稳态的关键“刹车”信号。 在PAH中的异常: 遗传性PAH (HPAH): 约70-80%的HPAH患者携带BMPR2基因突变
（常染色体显性遗传，外显率不完全），导致BMPR2蛋白表达减少或功能受损。 特发性PAH (IPAH): 即使没有BMPR2突变，
约20-40%的IPAH患者肺血管细胞中BMPR2表达也下调。 其他TGF-β配体/受体: 如激活素(Activin)、
生长分化因子(GDFs)及其受体（如ALK1, ALK2, ALK5）
和辅助受体（如Endoglin）的异常也可能参与PAH发病，
通常表现为促增殖信号增强（如Smad2/3通路激活）
和抗增殖信号减弱（如Smad1/5/8通路抑制）的不平衡。 后果: BMPR2信号缺陷导致肺血管细胞过度增殖、抗凋亡、
迁移增强和炎症反应加剧，是肺血管重塑的核心机制之一。 5-羟色胺 (Serotonin, 5-HT) 通路: 机制: 5-HT主要由血小板释放，通过其转运体(SERT)被摄入肺动脉平滑肌细胞，
或作用于其受体（如5-HT1B, 5-HT2A）。 作用: SERT介导的5-HT摄入可促进平滑肌细胞收缩、增殖和迁移。
5-HT受体激活也参与血管收缩和重塑。 在PAH中的异常: PAH患者血小板5-HT含量增加，肺血管SERT表达和/或活性增强。
某些食欲抑制剂（如芬氟拉明）因其结构与5-HT相似，能抑制SERT并激活5-HT受体，
曾是PAH的重要诱因。 其他重要通路: Rho激酶 (ROCK) 通路: 被多种刺激（如ET-1， 低氧）激活。
ROCK通过抑制肌球蛋白轻链磷酸酶，增强肌球蛋白轻链磷酸化，
导致血管收缩张力持续增高；也促进细胞增殖、迁移、炎症和纤维化。
在PAH中活性显著增强。 酪氨酸激酶受体通路: 如血小板源性生长因子受体 (PDGFR)，
成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)， 表皮生长因子受体 (EGFR) 等及其下游信号
（如Src, Ras/RAF/MEK/ERK, PI3K/AKT/mTOR）在PAH中被异常激活，驱动细胞增殖和存活。 线粒体代谢异常与活性氧 (ROS): PAH肺血管细胞存在糖酵解增强
（“Warburg效应”）、线粒体功能障碍、ROS产生增加，这些变化不仅影响能量供应，
还作为信号分子参与低氧诱导因子(HIF)稳定、离子通道调节、
转录因子激活等，促进增殖、抗凋亡和血管收缩。 炎症与免疫通路: 多种炎症细胞（巨噬细胞、T/B淋巴细胞、肥大细胞）
浸润肺血管壁，释放细胞因子（如IL-1, IL-6, TNF-α）、
趋化因子和生长因子，形成慢性炎症微环境，驱动血管重塑。
二、 基于信号通路的靶向治疗
目前获批用于PAH（主要是第1类：动脉性肺动脉高压）
的靶向药物主要作用于上述前三条经典通路（内皮素、NO-sGC-cGMP、前列环素）。
针对新兴通路（如TGF-β/BMP, ROCK）的药物也在积极研发中。 内皮素受体拮抗剂 (Endothelin Receptor Antagonists, ERAs): 作用靶点: 阻断ETA和/或ETB受体。 代表药物: 波生坦 (Bosentan): 双重拮抗剂 (ETA/ETB)。首个获批的口服PAH靶向药。 安立生坦 (Ambrisentan): 选择性ETA拮抗剂。 马昔腾坦 (Macitentan): 组织靶向性更强的双重拮抗剂。 作用: 减轻血管收缩，抑制血管重塑（抗增殖、抗纤维化）。 磷酸二酯酶-5抑制剂 (Phosphodiesterase-5 Inhibitors, PDE5is) 和
可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂 (Soluble Guanylate Cyclase Stimulators, sGC stimulators): 作用靶点: 增强NO-sGC-cGMP通路。 代表药物: PDE5is: 西地那非 (Sildenafil), 他达拉非 (Tadalafil)。抑制PDE5，减少cGMP降解，增强其作用。 sGC stimulators: 利奥西呱 (Riociguat)。直接刺激sGC（不依赖NO），
并在NO存在时协同增强其活性，增加cGMP生成。 作用: 强效血管舒张，抑制平滑肌增殖和血小板聚集。 前列环素类药物 (Prostanoids): 作用靶点: 补充外源性前列环素类似物或激动IP受体。 代表药物及给药途径: 依前列醇 (Epoprostenol): 静脉持续输注（半衰期极短）。疗效最强，用于重症患者。 曲前列尼尔 (Treprostinil): 静脉/皮下持续输注、吸入、口服。 伊洛前列素 (Iloprost): 吸入给药（每日多次）。 司来帕格 (Selexipag): 口服的IP受体激动剂（前体药物，活性代谢物起作用）。 作用: 强效血管舒张，抑制血小板聚集，抑制平滑肌增殖，具有抗炎和细胞保护作用。 新兴及在研靶向治疗： 靶向TGF-β/BMP通路: Sotatercept: 一种激活素受体IIA型 (ActRIIA) 融合蛋白。作为配体“陷阱”，
结合过量的激活素、GDF等配体，从而恢复被削弱的BMPR2信号
（平衡ActRIIA-Smad2/3和BMPR2-Smad1/5/8信号）。
已被FDA和欧盟批准用于治疗PAH（联合背景治疗），
显示出显著改善运动耐量和血流动力学的效果，是近年PAH治疗领域的重大突破。 BMP9: 临床前研究显示其可挽救BMPR2突变导致的功能缺陷。 ALK1抑制剂/抗体 (如Sotatercept? 需注意Sotatercept主要靶向ActRIIA配体):
ALK1也是参与血管发育的TGF-β受体，
其功能获得性突变与遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)相关的PAH有关。
针对ALK1的抑制剂在探索中。 Rho激酶 (ROCK) 抑制剂: 法舒地尔 (Fasudil): 在日本获批用于脑血管痉挛，
在PAH中显示有良好的急性血流动力学效应和潜在临床获益（静脉用）。
口服高选择性ROCK抑制剂（如Belumosudil）正在临床试验中。 酪氨酸激酶抑制剂 (Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs): 伊马替尼 (Imatinib): 靶向PDGFR, c-Kit, Abl等。
在临床试验中显示出改善血流动力学和运动耐量的潜力，
但因严重副作用（如硬膜下血肿）和停药后反弹，未获批。
新型更安全的肺血管选择性TKIs或在研。 5-羟色胺通路靶向药: 选择性SERT抑制剂（SSRIs）
在PAH中的应用存在争议且未获批。靶向特定5-HT受体的药物在探索中。 代谢调节剂: 如Dichloroacetate (DCA) 抑制丙酮酸脱氢酶激酶，
试图逆转糖酵解增强，但临床试验结果不尽如人意。其他代谢靶点
（如谷氨酰胺酶）在研究中。 抗炎/免疫调节剂: 如甲氨蝶呤、抗IL-6受体抗体（托珠单抗）
等在小型研究或特定PAH亚型（如结缔组织病相关PAH）中探索，证据有限。
三、 治疗策略
风险评估与目标导向治疗： 根据患者的临床、运动、
血流动力学和生物标志物指标进行风险分层（低、中、高危），
目标是达到并维持低危状态。治疗强度和策略根据风险等级调整。 初始联合治疗： 对于中高危患者，强烈推荐起始即使用两种不同通路的口服药物联合治疗
（通常是ERA + PDE5i），这比单药序贯治疗能更快达到治疗目标，改善预后。 序贯联合治疗： 对于低危患者可起始单药，但需密切监测。
若治疗反应不佳（未达到低危状态），应及时升级治疗（加用第二种或第三种通路药物）。 三重联合治疗： 对于中高危患者，尤其是初始双联效果不佳者，
应考虑加用第三种通路的药物（通常是前列环素类药物，
尤其是静脉/皮下或吸入剂型，或口服司来帕格）。
Sotatercept的加入也为三重治疗提供了新的选择。 个体化治疗： 考虑病因（如结缔组织病相关PAH、门脉高压相关PAH等）、
合并症、药物副作用、患者偏好和依从性、给药途径可行性（如能否接受持续静脉输注）。 基础治疗和支持治疗： 包括抗凝（特发性/遗传性/药物毒物相关PAH）、
利尿剂（治疗右心衰竭）、氧疗（维持SpO2 >90%）、地高辛（房性心律失常）、康复训练。避免妊娠。 晚期治疗： 对于优化药物治疗仍进行性恶化的患者，
考虑肺移植或房间隔造口术（作为移植过渡或姑息）。
总结
肺动脉高压的病理生理涉及多信号通路的复杂网络失调，
其中内皮素通路过度激活、NO-sGC-cGMP和前列环素通路保护作用减弱、
BMPR2信号缺陷是核心机制。靶向内皮素、
NO/cGMP和前列环素通路的药物构成了当前药物治疗的基石，
强调早期联合治疗的重要性。新兴靶点药物，
特别是恢复BMPR2信号平衡的Sotatercept，
为PAH治疗带来了新的希望和选择。未来的治疗策略将继续朝着更精准的靶向、
更有效的多通路联合以及针对根本病理机制的方向发展。
治疗决策应基于全面的风险评估和个体化原则。 请注意： 所有药物治疗都必须在有经验的PAH诊疗中心医生指导下进行，
严格遵循适应症，并密切监测疗效和不良反应。
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