类风湿性关节炎与骨关节炎共享分子标志物及治疗靶点发现的综述文章。
主要内容如下： 类风湿性关节炎与骨关节炎的病理特征与临床需求：介绍两种关节炎的传统认知差异
和最新发现的共同病理特征，包括滑膜炎、成纤维细胞活化和骨破坏的相似机制，
使用表格对比两种疾病的传统认知差异。 共享分子标志物的发现与机制：分析ANGPTL4、铁死亡相关因子和趋化因子三类
共同生物标志物的表达特点和作用机制，包括临床研究数据。 创新治疗靶点的突破性进展：总结针对成纤维细胞、铁死亡通路和新型免疫检查点
的共享治疗靶点研究，重点介绍cANGPTL4抗体、铁死亡诱导剂等药物的临床前成果。 临床转化前景与挑战：探讨联合靶向治疗、生物标志物指导的个体化医疗等转化方向，
分析药物递送和安全性评估等关键技术挑战。 未来展望：提出多组学技术、先进药物递送系统和跨学科合作三大重点发展方向。 接下来，我将开始撰写文章正文。 类风湿性关节炎与骨关节炎共享分子标志物及治疗靶点的突破性发现 1 引言：类风湿性关节炎与骨关节炎的病理特征与临床需求 类风湿性关节炎（RA）和骨关节炎（OA）作为两种最常见的关节疾病，
传统上被划分为截然不同的病理范畴：RA被定义为全身性自身免疫性疾病，
主要特征是免疫系统异常激活攻击关节滑膜，导致慢性滑膜炎和进行性关节破坏；
而OA则被归类为退行性关节病，主要与年龄相关磨损、机械应力损伤导致的
关节软骨退化有关26。这种根本性的发病机制差异在临床上表现为：
RA患者多呈现对称性小关节（如掌指关节、腕关节）受累，伴有明显晨僵
（>1小时）及全身症状；OA患者则主要表现为负重关节（如膝、髋关节）
不对称疼痛，晨僵短暂（<30分钟），且通常局限于关节局部症状48。 然而，最新研究突破正在挑战这种严格划分的二元模式。分子病理学证据显示，
两种疾病在滑膜炎症反应、骨破坏机制及细胞应激反应等多个层面存在显著重叠，
特别是在慢性进展阶段，这种重叠更为明显13。随着精准医疗的发展，
科学家发现某些关键分子标志物和信号通路在RA和OA的病理进程中共同发挥作用，
这为开发广谱抗关节炎疗法提供了全新思路。这些发现不仅改变了我们对关节炎本质的理解，
更开启了“靶向共享通路”的创新治疗范式，有望为现有治疗方案效果不佳的患者
群体提供更高效、更持久的缓解策略。 本文系统综述了RA与OA共享分子标志物及治疗靶点的最新突破性发现，
深入分析其作用机制，评估临床转化前景，并探讨这一新兴研究领域面临的挑战与未来方向。
2 共享分子标志物的发现与机制
2.1 血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）的枢纽作用 血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）作为脂质代谢调节因子，
近年被发现在关节炎病理机制中扮演核心角色。2024年深圳先进技术研究院张鹏、
成文翔团队的研究取得了关键突破：他们在RA患者的血清和滑膜组织中
发现ANGPTL4表达显著升高，且其C端片段（cANGPTL4）
在关节破坏过程中发挥核心作用13。引人注目的是，
这种异常表达现象同样存在于晚期OA患者的病变关节中，
提示其可能作为广谱关节炎生物标志物的潜力。 分子机制解析显示，cANGPTL4通过多重途径介导关节损伤： 促进滑膜侵袭：激活成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）的迁移能力，
使其获得类似肿瘤细胞的侵袭特性 加速骨破坏：通过调节RANKL信号通路，增强破骨细胞分化与活化，导致骨质吸收加剧 炎症级联放大：与TNF-α协同作用，通过激活Sirtuin 1/NF-κB信号轴，
促进多种促炎因子释放3 在动物模型实验中，cANGPTL4中和抗体治疗显示出令人振奋的双重疗效：
在胶原诱导的关节炎（CIA）模型中显著减轻滑膜炎和骨侵蚀；
在手术诱导的OA模型中同样有效减缓软骨退变进程。这些证据共同确立了ANGPTTL4作为RA与OA共有的关键分子节点，其表达水平可能成为评估两种疾病活动性的通用指标。 2.2 铁死亡相关因子的共同表达特征
铁死亡（Ferroptosis）——一种铁依赖性的脂质过氧化驱动的新型细胞死亡形式，
成为连接RA与OA病理机制的又一关键环节。第四军医大学西京医院团队发现，
在RA患者的滑膜成纤维细胞中，铁死亡抵抗机制异常增强，
表现为谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4） 的上调和脂质过氧化物清除能力显著提升5。
这种适应性改变使得病理细胞能够在高氧化应激的关节微环境中长期存活并持续释放破坏性介质。 值得注意的是，在OA患者的软骨细胞中，
科学家同样检测到铁死亡关键调节因子的异常表达，特别是ACSL4和NOX1的过度激活，
导致活性氧（ROS）大量积累，加速软骨基质降解。
这种在两种疾病中均存在的氧化应激失衡现象，揭示了铁死亡通路作为共享治疗靶点的理论依据。
2.3 趋化因子与炎性介质网络的交集
除上述特异性靶点外，多种趋化因子和炎性介质在RA与OA中形成复杂的共享网络。
传统认为OA的炎症程度较轻且局限于局部，但新证据表明，
在OA进展期同样存在系统性炎症反应，表现为促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α的显著升高，
虽然其升高幅度通常低于RA68。 特别值得关注的是粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）
在两种疾病滑膜微环境中的异常表达。GM-CSF不仅促进髓系细胞活化，
还能直接刺激滑膜成纤维细胞向侵袭性表型转化。针对GM-CSF受体α亚基的单抗
（如玛弗利木单抗）在RA临床试验中已显示疗效，而最新基础研究提示
其在晚期OA中同样具有干预价值79。 另一关键发现是缓激肽受体1（B1R） 通路在两种关节炎中的共同激活。
可溶性CD13（sCD13）作为B1R的新型配体，在RA滑液中显著升高，
并同样存在于OA关节内。动物模型证实，sCD13注射可诱导典型滑膜炎
和血管增生，而B1R抑制剂能有效缓解两种疾病的关节破坏进程9。
3 创新治疗靶点的突破性进展
3.1 靶向成纤维细胞的广谱策略 成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）在RA和OA的病理进展中扮演核心效应器角色。
在RA中，FLS表现出肿瘤样侵袭特性，直接侵蚀软骨和骨组织；而在OA中，
FLS则通过炎症因子分泌和基质降解酶产生参与软骨破坏。新近研究发现，
两种疾病中的FLS存在共性激活通路，这为开发广谱治疗策略提供了靶点基础。 cANGPTL4单抗是这一领域的突破性进展。在胶原诱导的关节炎（CIA）模型中，
该中和抗体治疗显著降低FLS的迁移与侵袭能力，同时抑制破骨细胞分化，
有效缓解骨破坏13。值得注意的是，在OA动物模型中，同一抗体同样显示出软骨保护效应，
减轻软骨下骨硬化并改善关节功能。其核心机制在于阻断了FLS介导的炎症-骨破坏轴，
这一病理过程在两种疾病中高度相似。 另一创新方向是靶向胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）。
虽然该靶点最初在甲状腺眼病中获得关注，但最新研究发现，
滑膜成纤维细胞中IGF-1R的激活可促进IL-6产生和Th17细胞分化，
这一机制在RA和OA中普遍存在9。替妥木单抗作为IGF-1R抑制剂已获FDA批准，
其在关节炎适应症的拓展研究值得期待。 3.2 铁死亡诱导的联合疗法
铁死亡诱导作为创新治疗策略，在RA研究中已显示出令人瞩目的效果。
第四军医大学团队开发的铁死亡诱导剂咪唑酮擦除素（IKE）
在胶原诱导的关节炎模型中成功减少滑膜成纤维细胞数量，
其独特优势在于能够选择性清除病理状态下持续活化的成纤维细胞亚群5。 创新性的联合疗法设计进一步提升了治疗效果：低剂量IKE与TNF拮抗剂
（依那西普）联用产生显著协同效应。其机制在于TNF阻断解除了
成纤维细胞的铁死亡抵抗，使其对IKE的敏感性大幅提升。
这种联合策略在OA治疗中同样具有应用前景，因为TNF-α在晚期OA的炎症反应中同样占据重要地位。 单细胞RNA测序技术进一步鉴定了铁死亡敏感亚群的分子特征，
发现这些细胞在RA和OA环境中存在高度相似性。
基于这一发现的精准治疗策略有望实现对两种疾病中病理成纤维细胞的高效清除，同时保护正常组织细胞。 3.3 新型免疫检查点调节剂
免疫检查点分子作为RA治疗新靶点，其应用潜力在OA中也逐步显现。
传统上，PD-1/PD-L1阻断用于癌症免疫治疗时可能诱发关节炎样症状，
而新一代PD-1激动性单克隆抗体（Peresolimab） 则反其道而行之，
通过增强PD-1抑制信号来减轻自身免疫反应79。早期临床数据显示，
Peresolimab能显著改善RA患者的关节症状，而其针对OA伴发的系统性炎症同样具有理论干预价值。 另一备受关注的靶点是OX40/OX40L共刺激通路。OX40在T细胞活化中起关键作用，
阻断OX40L在关节炎模型中显示出治疗效果。值得注意的是，在晚期OA患者中
也观察到滑膜T细胞浸润和活化现象，提示该通路可能成为跨疾病干预的又一靶点。
4 临床转化前景与挑战
4.1 联合靶向治疗策略的优化
基于RA与OA共享病理机制的新认识，多靶点联合干预策略展现出广阔前景。
研究表明，针对cANGPTL4的单抗与铁死亡诱导剂联用可产生协同效应：
前者主要抑制FLS的侵袭特性，后者则诱导病理细胞凋亡，
两者结合在动物模型中显著优于单药治疗35。这种联合尤其适用于难治性关节炎患者，
无论其基础疾病分类如何。 另一有前景的组合是Tyk2抑制剂与抗GM-CSF疗法。Tyk2作为JAK家族成员，
参与多种炎性因子的信号传导；而GM-CSF则是滑膜炎症的核心介质。
在机制研究中，双通路阻断成功抑制了滑膜增生和骨侵蚀，
且这一效应在RA和OA模型均被观察到9。这种联合策略的优势在于
同时靶向免疫细胞和基质细胞，实现对关节炎病理网络的全面干预。 然而，联合治疗面临的主要挑战是安全性优化。如何平衡疗效增强与
潜在毒性增加，需要精细的药物剂量探索和给药时机设计。
微创生物标志物指导下的精准给药，可能是解决这一难题的关键。
4.2 生物标志物指导的个体化医疗
共享靶点治疗的临床应用亟需开发可靠的生物标志物体系用于患者分层。
在ANGPTL4靶向治疗中，血清cANGPTL4水平可作为疗效预测指标；
而对于铁死亡靶向治疗，滑膜组织的GPX4表达水平或血清4HNE浓度则可能指导患者选择53。 多组学技术的整合应用为精准分型提供新工具。通过分析滑液或血液样本的转录组、
蛋白质组和代谢组特征，可构建RA与OA的分子分型新框架，超越传统疾病分类。
例如，基于ANGPTL4、sCD13和铁死亡相关标志物的联合检测，
可识别出“高破坏表型”患者，这类患者无论被诊断为RA还是OA，都可能从强化靶向治疗中获益。 液体活检技术在治疗监测中也具有独特价值。
循环中滑膜成纤维细胞来源的囊泡或游离DNA分析，
可实时反映靶向药物对病理细胞的作用效果，为动态调整治疗方案提供依据。
4.3 药物递送与安全性挑战
共享靶点治疗的临床转化面临的主要技术挑战是关节选择性递送系统的开发。
传统全身给药常因剂量限制性毒性影响治疗效果。
新型纳米载体系统和水凝胶缓释技术有望解决这一难题，
例如负载IKE的pH敏感型纳米粒可实现在炎症关节的特异性药物释放，
显著提高局部药物浓度同时降低系统毒性5。 靶向安全性是另一关键考量。虽然cANGPTL4抗体在动物模型中显示良好耐受性，
但ANGPTL4分子本身参与脂质代谢调节，长期阻断可能带来代谢方面的影响。
同样，铁死亡诱导剂的潜在心脏毒性也需要严格评估。
这些安全性问题需要通过合理的分子设计来解决，如开发组织特异性更高的抗体亚型或前药激活策略。
5 未来发展
随着分子病理学研究的深入和新技术涌现，
RA与OA共享靶点领域正迎来前所未有的发展机遇。未来研究应重点关注以下方向： 多组学技术深度整合是精准解析共享机制的关键。
通过空间转录组和单细胞蛋白质组技术结合，
科学家能够绘制RA与OA病变关节的高分辨率分子图谱，揭示目前未知的共享通路。
特别是微环境内细胞间相互作用的动态监测，将帮助识别更多可干预靶点15。 先进药物递送系统开发是转化成功的保障。刺激响应型水凝胶、
外泌体载体及软骨穿透肽等创新技术有望实现“关节内精准给药”，
大幅提高治疗效果同时减轻全身副作用。
例如，利用磁场引导的纳米载体可将药物浓度提高10倍以上于靶关节，
这种技术特别适用于双靶点协同递送策略。 跨学科合作框架的建立至关重要。风湿科、骨科、生物材料学及
人工智能专家的紧密合作，将加速从基础发现到临床应用的转化进程。
特别是利用深度学习模型预测药物组合效应，可大幅提高联合方案优化效率，
为复杂关节炎表型提供个性化解决方案。 值得强调的是，超越传统疾病分类的分子分型新范式正在形成。
未来的关节炎治疗将不再简单分为“类风湿性”或“骨性”，
而是基于特定分子表型（如ANGPTL4高表达型、铁死亡抵抗型等）
选择靶向药物。这种转变将引领风湿病学进入精准干预的新时代379。
6 结语
RA与OA共享分子标志物及治疗靶点的突破性发现，标志着关节炎研究范式的重大转变。
从ANGPTL4作为共同生物标志物的鉴定，到铁死亡通路在两种疾病中的共同激活机制，
再到成纤维细胞靶向策略的双重疗效，这些科学进展揭示了一个核心事实：
尽管RA与OA在启动机制上存在差异，它们在慢性进展阶段共享关键的终末效应通路。 这一领域的进展为开发广谱抗关节炎药物奠定了科学基础，
尤其为传统治疗反应不佳的患者提供了新希望。
基于共享靶点的新型疗法如cANGPTL4单抗和铁死亡调节剂，
有望成为跨越疾病分类的通用解决方案。
同时，个体化医疗策略将借助生物标志物指导实现精准干预，最大化治疗效果。 随着基础研究与临床转化的深度融合，
未来关节炎治疗将逐步摆脱传统分类束缚，
进入以分子分型为指导的精准医学新时代。
这一转变不仅将提升治疗效果，更将重塑我们对关节疾病本质的理解，
最终造福广大关节炎患者群体。
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