🦴 人骨髓类器官（BMO）研究：突破性进展与核心挑战

人骨髓类器官（Bone Marrow Organoids, BMOs）

是利用人类诱导多能干细胞（iPSC）在体外构建的

三维骨髓微环境模型，旨在模拟骨髓的结构与功能，

为研究造血机制、疾病建模及药物筛选提供新平台。以下是该领域的关键进展与挑战：

🔬 一、核心构建技术与结构特征

iPSC分化策略 多阶段定向分化：iPSC通过中胚层诱导

（使用BMP4、VEGF、βFGF等因子），在2-3周内形成包含间充质、

血管和造血三重组分的类器官1210。 三维自组织：通过胶原蛋白/基质胶（Matrigel）包埋和水凝胶培养，

促进血管网络萌芽，形成直径800–1300 μm的类球形结构2710。 关键细胞组分 造血谱系：包括巨核细胞-红系祖细胞（EMP）、

中性粒细胞、单核细胞及少量造血干细胞/祖细胞（HSPC）13。 基质支持单元： 内皮细胞（CD31⁺）形成窦状血管网络，覆盖Ⅳ型胶原基底膜； 间充质干细胞（PDGFRβ⁺/LepR⁺）分泌CXCL12等造血支持因子310。 空间结构：透射电镜（TEM）显示血管腔内有造血细胞，

周细胞与内皮细胞通过紧密连接形成功能性血管310。

⚙️ 二、功能验证与生理模拟

造血支持能力 自主多系分化：支持红系、髓系、巨核系分化，

但成人型HSC功能有限（移植后仅短期重建造血）18。 炎症响应：在脂多糖（LPS）刺激下分泌IL-6、G-CSF等细胞因子，

模拟"应急粒细胞生成"310。 疾病建模应用 遗传性疾病： VPS45缺陷模型成功模拟儿童期骨髓纤维化及中性粒细胞功能障碍310； TGF-β处理诱导胶原沉积，重现骨髓纤维化病理特征9。 血液恶性肿瘤： 支持骨髓增生异常综合征（MDS）患者CD34⁺细胞的植入，

保留环形铁粒幼细胞等病理表型及突变谱89； 为多发性骨髓瘤、白血病细胞提供生存微环境，用于药物筛选（如JQ1抑制纤维化）9。

🧩 三、技术瓶颈与创新方向

当前局限 胎儿造血特征：现有BMO主要模拟胚胎/胎儿造血（以EMP为主），

缺乏成人HSC的HOXA基因表达及长期重建能力110。 基质成熟度不足：间充质组分更接近胎儿MSC，

缺乏成骨细胞/脂肪细胞，难以模拟成人骨髓区域化结构18。 长期培养不稳定：超过45天后，HSPC和红细胞比例下降，

成纤维细胞增殖导致纤维化倾向27。 优化策略 动态培养系统：结合微流控技术（骨髓芯片）模拟血流剪切力，

改善血管清理与细胞存活24。 信号通路调控：添加VEGFC诱导窦状血管特化，增强HSPC归巢910。 共移植模型：将BMO植入小鼠肾包囊，形成人源化"骨小体"，

提升体内模拟真实性（但存在人鼠细胞嵌合问题）18。

🔭 四、未来应用前景

个性化医疗平台 结合患者来源iPSC，构建"疾病类器官库"，

用于个体化药物敏感性测试（如筛选抗纤维化剂）89。 发育与再生研究 解析内皮-造血转化（EHT）机制，优化功能性HSC的体外生成110。 器官工程拓展 整合神经、免疫组件，模拟骨髓-神经轴（如脊髓类器官联用），

研究神经调节对造血的影响6。

💎 总结

人骨髓类器官已突破三维微环境构建和疾病机制模拟的技术门槛，

但在成人造血重现、长期功能维持及基质成熟度上仍需突破。

未来需融合发育生物学（如HOX基因调控）、

材料科学（仿生水凝胶）及工程学（动态培养系统），

最终实现"个性化医疗芯片"，推动血液学研究从基础到临床的转化1410。