“多基因风险”指的是个体由于多个基因位点上的遗传变异共同作用而增加或减少患上某种复杂疾病

（如心脏病、2型糖尿病、精神分裂症、某些癌症等）或表现出某种复杂性状

（如身高、体重指数、教育程度等）的概率。 以下是关于“多基因风险”的关键概念解释： 核心思想： 复杂疾病/性状： 这些不像单基因遗传病（如囊性纤维化）那样由单一基因突变决定，

而是由成百上千个基因的微小效应，加上环境、生活方式等因素共同作用的结果。 多个基因贡献： 每个相关的基因变异（通常是单核苷酸多态性，SNP）对疾病风险或

性状表达的贡献很小。单个SNP的影响可能微乎其微，但成百上千个风险等位基因

累加起来，就能显著影响个体的整体风险。 风险而非确定性： 多基因风险衡量的是概率或倾向性，而不是确定性。拥有高风险

评分并不意味着一定会患病，只是患病几率高于平均人群。同样，低风险评分也

不保证绝对不患病。 核心工具：多基因风险评分 定义： PRS 是量化个体多基因风险的主要工具。它是一个数值分数，代表个体基因组中携带的、

与特定疾病或性状相关的风险等位基因的加权总和。 计算基础： 全基因组关联研究： PRS 的计算依赖于大规模 GWAS 研究的结果。

GWAS 通过比较大量病例和对照人群的基因组，识别出与目标疾病或性状显著相关的

SNP 位点及其效应大小（风险权重）。 权重： 每个纳入 PRS 计算的 SNP 都有一个权重，通常来自 GWAS 估计的效应大小

（例如，β值或OR值）。效应越大，权重越高。 求和： 对个体基因组进行基因分型（通常使用基因芯片），计算其携带的每个风险

SNP 的贡献（风险等位基因数量乘以该 SNP 的权重），然后将所有纳入的 SNP

贡献相加，得到最终的 PRS。 标准化： PRS 通常会被标准化（例如，转化为Z分数），以便在不同人群中解释。

个体的PRS分数表示其相对于参考人群（通常是GWAS研究中的对照人群或一般人群）

的风险偏离程度。例如，PRS=1.5 可能意味着该个体的多基因风险是平均水平的1.5倍。 应用： 疾病风险预测： 这是最主要的应用方向。PRS 可以： 识别高危个体进行早期筛查、预防性干预或更密集监测（如乳腺癌、心血管疾病）。 提高现有临床风险预测模型（包含年龄、性别、家族史、生活方式等因素）的准确性。 帮助理解疾病的异质性（如不同PRS水平的患者对治疗的反应可能不同）。 基础研究： 理解复杂疾病和性状的遗传结构。 研究基因-环境相互作用。 探索不同疾病之间的遗传相关性。 药物研发： 识别可能从特定预防策略或治疗中获益的高风险人群，用于临床试验入组。 生殖决策（有限且谨慎）： 在胚胎植入前遗传学检测中提供信息（需严格伦理考量）。 重要挑战与局限性： 人群特异性： 目前的PRS主要基于欧洲血统人群的GWAS数据开发。

在其他血统人群（如非洲、亚洲、拉丁美洲）中，其预测准确性往往显著下降。

这是一个亟待解决的公平性问题。 预测准确性有限： 对于大多数疾病，仅靠PRS的预测能力

（区分病例和对照的能力，常用AUC衡量）仍然不够高，不足以单独用于临床诊断。

通常需要结合其他风险因素。 可解释性： PRS是一个黑箱式的统计分数，其背后的生物学机制往往不清楚。 环境因素： PRS只捕捉了遗传风险部分，忽略了环境、生活方式和社会经济因素

等同样重要甚至更重要的风险贡献者。 数据依赖： PRS的质量高度依赖于基础GWAS研究的样本量、统计效力、

表型定义准确性和人群代表性。 伦理、法律和社会问题： 涉及隐私、歧视（保险、就业）、心理影响、医疗资源分配公平性等。 临床实施： 如何将PRS有效、负责任地整合到临床实践中，需要指南、医生教育、患者咨询支持等。 未来方向： 增加GWAS样本量和多样性： 提高统计效力，减少偏差，开发适用于不同血统人群的PRS。 改进算法： 开发更复杂的统计和机器学习方法来构建PRS（如PRS-CS, LDpred2, Lasso等），

提高预测精度。 整合多组学数据： 结合表观基因组、转录组、蛋白质组等数据构建更全面的风险评分。 基因-环境相互作用建模： 将环境因素纳入风险预测模型。 解决ELSI问题： 制定强有力的伦理准则、法规和政策。 推进临床应用： 开展前瞻性研究验证PRS在真实世界中的效用，制定临床实践指南。 总结来说： 多基因风险描述了由众多微小效应的遗传变异共同作用导致的个体罹患复杂疾病或

表现复杂性状的概率性倾向。多基因风险评分是量化这种风险的主要工具，

在疾病风险预测和研究中展现出巨大潜力，但目前仍面临预测准确性（尤其在非欧裔人群中）、

可解释性、伦理问题和临床应用转化等多方面的挑战。它代表了一种更精细理解

复杂疾病遗传基础的新范式，但其应用需要谨慎和负责任的态度。 如果你有更具体的方面想了解（比如某个特定疾病的PRS应用、计算方法细节、

伦理争议等），欢迎继续提问！