癌症中的细胞衰老是一个复杂且具有双重作用的生物学现象，它既可以是抑制肿瘤发展的保护性机制，

也可能在特定情况下促进肿瘤的进展。以下是关于癌症中细胞衰老的关键点：

一、 细胞衰老的本质

定义： 细胞衰老是一种稳定的、不可逆的细胞周期停滞状态（细胞停止分裂），

通常由各种压力刺激触发，如： DNA损伤（端粒缩短、氧化损伤、基因毒性应激等） 癌基因过度活化 肿瘤抑制基因失活 强烈的有丝分裂信号 表观遗传紊乱 化疗/放疗等治疗手段 特征： 永久性细胞周期阻滞（G1/G2期）。 形态学改变（增大、扁平）。 衰老相关β-半乳糖苷酶活性升高（SA-β-gal，一种常用标志物）。 形成衰老相关异染色质灶和DNA损伤灶。 激活关键的抑癌通路：p53/p21^CIP1^ 和 p16^INK4a^/RB 通路是调控衰老的主要分子开关。 分泌衰老相关分泌表型因子。

二、 细胞衰老在癌症中的保护性作用（抗肿瘤）

肿瘤发生的屏障： 当正常细胞或癌前病变细胞遭遇致癌刺激（如癌基因激活、DNA损伤）时，

衰老作为一种重要的抑癌机制被激活。 通过永久性停止增殖，衰老阻止了这些潜在恶性细胞的进一步扩增和积累更多突变，

从而抑制肿瘤的发生和早期发展。例如，在良性痣（黑痣）、结肠腺瘤等癌前病变中常观察

到衰老细胞的存在。 对癌基因激活的反应： 癌基因诱导的衰老是研究最清楚的机制之一。当原癌基因（如RAS, BRAF, MYC等）被异常激活时，

会触发强烈的促增殖信号和复制应激/DNA损伤反应，进而激活p53或p16通路，诱导细胞衰老，

阻止其向完全恶性转化。 治疗响应的机制： 许多化疗药物和放疗正是通过诱导癌细胞发生衰老样生长停滞来发挥其抗肿瘤作用。 诱导衰老被视为除了直接杀死癌细胞（凋亡）之外的另一种重要的治疗终点。

三、 细胞衰老在癌症中的促肿瘤作用

衰老相关分泌表型： 这是衰老促癌的核心机制。衰老细胞并非“沉默”地停止分裂，它们会分泌大量生物活性分子，统称为SASP。 SASP成分复杂且具有环境依赖性，主要包括： 促炎因子： IL-6, IL-8, IL-1α/β, TNF-α 等。 趋化因子： 吸引免疫细胞。 生长因子： HGF, FGF, VEGF, Amphiregulin 等。 蛋白酶： 基质金属蛋白酶, 尿激酶型纤溶酶原激活物等，能重塑细胞外基质。 其他： TGF-β, PAI-1, ROS等。 SASP的促癌效应： 促进肿瘤细胞增殖和存活： SASP中的生长因子和抗凋亡因子可以旁分泌方式刺激邻近的尚未衰老的

（前）肿瘤细胞增殖和存活，甚至帮助它们逃避治疗诱导的衰老或凋亡。 诱导上皮-间质转化： 某些SASP因子（如TGF-β, IL-6）可促进肿瘤细胞的EMT，

增强其侵袭和迁移能力。 血管生成： SASP中的VEGF等因子能促进肿瘤血管新生，为肿瘤提供营养和氧气。 免疫抑制与逃逸： SASP可以招募髓系来源抑制细胞、调节性T细胞等免疫抑制性细胞，

或直接抑制效应T细胞功能，营造一个免疫抑制的微环境，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。 组织重塑和转移前微环境形成： 蛋白酶释放降解基底膜和细胞外基质，为肿瘤侵袭和转移铺路。

SASP还可能促进远处器官形成利于转移灶定植的“转移前微环境”。 慢性炎症： 持续的SASP分泌导致局部和全身慢性低度炎症，而炎症是公认的癌症促进因素

（“肿瘤第七大特征”），可以促进基因组不稳定、细胞增殖和存活。 衰老微环境促进肿瘤复发： 治疗（如化疗、放疗）后残留的衰老肿瘤细胞或肿瘤微环境中的衰老基质细胞（如成纤维细胞），

通过其SASP可以创造一个促生存、促增殖、促血管生成、免疫抑制的微环境，有利于残留的、

具有干细胞特性的肿瘤细胞存活、增殖，最终导致肿瘤复发。 衰老细胞清除障碍： 生理状态下，免疫系统（如NK细胞、巨噬细胞等）会清除衰老细胞。但在衰老微环境和

肿瘤微环境中，免疫清除功能往往受损，导致衰老细胞（尤其是分泌有害SASP的衰老细胞）持续存在并发挥促癌作用。

四、 癌症治疗与细胞衰老（治疗的双刃剑）

治疗诱导的衰老： 许多抗癌疗法（传统化疗、放疗、靶向治疗如CDK4/6抑制剂）的一个重要机制就是诱导癌细胞衰老。 短期看，诱导衰老是有效的抗增殖手段。 治疗诱导衰老的风险： 被诱导衰老的癌细胞并未死亡，它们持续存在并分泌SASP。 SASP驱动的副作用： SASP可导致治疗相关的副作用，如组织损伤、慢性疲劳、恶病质等。 SASP驱动的肿瘤复发和转移： 如上所述，SASP创造的微环境极有利于残留耐药肿瘤细胞的

存活和增殖，最终可能导致治疗抵抗和肿瘤复发/转移。这就是治疗诱导的衰老可能带来的“后患”。 针对衰老的治疗策略： 促衰老疗法： 开发新的、更有效的诱导肿瘤细胞衰老的药物（如更强效的CDK4/6抑制剂等），

作为杀死癌细胞（细胞毒性疗法）的替代或补充策略，尤其适用于凋亡抵抗的肿瘤。 清除衰老细胞的疗法： Senolytics（衰老细胞清除剂）： 选择性诱导衰老细胞凋亡的药物

（如达沙替尼+槲皮素组合、Navitoclax/ABT-263、Fisetin等）。目的是在诱导肿瘤细胞衰老后，

或在肿瘤微环境中存在有害衰老细胞时，清除它们以消除SASP的促癌作用，

增强治疗效果，减少复发和副作用。 Senomorphics/SASP抑制剂： 抑制SASP产生或其信号传导的药物

（如JAK抑制剂、NF-κB抑制剂、mTOR抑制剂等）。目的是阻断有害SASP的分泌，而不杀死衰老细胞本身。 免疫介导的衰老细胞清除： 增强免疫系统识别和清除衰老细胞的能力

（例如，通过检查点抑制剂或其他免疫调节剂）。 联合策略： 最被看好的策略是 “一击一清”： 第一步（“一击”）： 使用促衰老疗法（如化疗、放疗、靶向药）使肿瘤细胞进入衰老状态。 第二步（“一清”）： 紧接着使用Senolytics或Senomorphics清除这些衰老细胞或抑制

其SASP，从而防止SASP介导的促癌效应、治疗抵抗和复发。

总结

细胞衰老在癌症中扮演着极其矛盾的角色： 早期/癌前阶段： 是强大的肿瘤抑制机制，阻止潜在恶性细胞的增殖。 已建立的肿瘤内部及治疗后： 衰老细胞（尤其是通过其SASP）可以强烈促进肿瘤的进展、

侵袭转移、免疫逃逸、治疗抵抗和复发。肿瘤微环境和治疗诱导的衰老细胞清除障碍加剧了这一问题。 理解这种双重性对于开发更有效的癌症治疗策略至关重要。当前的研究热点聚焦于如何利用

衰老的抗肿瘤特性（诱导治疗性衰老），同时规避其促肿瘤特性（通过清除衰老细胞或抑制SASP），

最终实现更持久、更少复发的治疗效果。“促衰老+清除衰老细胞”的联合策略展现出巨大的临床潜力。